侵袭性NK细胞白血病ANKL伴噬血一

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张文蓉,常州市妇幼保健院

王蓉、王琰和王慧,南京医院,医院血液病理诊断中心

张建富,南京医院,医院血液病理诊断中心

张姝,苏医院检验科

郑潇寒*,南京医院,医院检验科

前言

1.每个细胞均为富含生命的个体,读懂它,你将收益无穷。读不懂,它“坑”的就是你。

.细胞形态千变万化,临床也千变万化,只有你想不到的,没有它不敢变化的。要以不变应万变的心态,不惊、不慌和不乱,才能立于不败之地。

3.脑中无病,便无病。即脑中要有各种血液系统疾病的临床表现、体格检查及实验室检查、细胞形态特征、诊断与鉴别诊断标准等,你才能给出精准诊断。这要靠不断学习和积累,不要发出书到用时方恨少的感叹!

张建富

01-1-8于江苏南京

一般资料及病史

患者陈某某,男性,6岁,因“发热周余”入院。

现病史

患者周余前无明显诱因下反复发热,热峰39℃,伴畏寒、乏力,多于夜间热起,凌晨时退热,当地头孢类抗生素治疗3天,效果不佳。

0-0医院,结合心电图及超声心动图考虑亚急性感染性心内膜炎可能,医院手术治疗。

0-04晚间患者突发全身颤抖、意识不清,口唇紫绀,约分钟后自行缓解,床旁心电图示室性心动过速。

0-05凌晨转我院急诊抢救室,请心脏大血管外科会诊后建议查明发热、血小板减低原因、对症治疗后再行心脏瓣膜置换术。

现为求进一步诊治转入感染科。

既往史:

心脏瓣膜病、扩张性心肌病、心功能不全30余年。

10余年前起出现心房颤动,长期口服螺内酯、贝那普利、地高辛。

3年前开始心功能恶化,无法耐受轻体力劳动。

支气管扩张伴咯血3年余。

实验室检查

血常规:

分析:

白细胞总数减低,仪器分类单核细胞比例异常增高。思考:是真实存在的单核比例增高,还是仪器错误的把一类体积增大的异常细胞归类于单核细胞?

红细胞和血红蛋白减低,表现为轻度的正细胞正色素性贫血。

血小板极度减低,患者随时可能出现大出血症状。

血常规仪器结果三系减低,白细胞和血小板明显减低,分类单核比例增高,触发了复片规则,我们需要推片镜检。

异常生化指标:

GGT:7.9U/L↑;

HDL-C:0.0mmol/L↓;

LDL-C:1.6mmol/L↓;

TP:48.1g/L↓;

ALB:8.0g/L↓;

Ca:.01mmol/L↓;

Na:16.3mmol/L↓;

Cl:91.1mmol/L↓;

铁蛋白:.6ng/mL↑

分析:

患者没有肝损,仅有GGT的轻度增高;高密度低密度脂蛋白减低,总蛋白白蛋白减低,说明患者平素营养状况不佳;电解质中低钠低氯。

铁蛋白增高明显,患者可能存在严重的感染,但铁蛋白增高与许多疾病相关,如铁代谢疾病,感染,肿瘤等都可能引起铁蛋白的异常增高,所以特异性不强。

患者sCD5(可溶性CD5):ng/L(参考范围:0-)

sCD5升高主要有两种机制:

(1)肿瘤细胞持续大量产生sCD5,

()肿瘤引起体内激活的淋巴细胞增多,释放sCD5增加。

sCD5在发病的早期就可以明显增高,有较强的敏感性,但是特异性不高,有研究表明,可以通过计算sCD5/血清铁蛋白来提高诊断的特异性。另外,经过积极的治疗后,如sCD5仍持续保持在一个高水平而不下降,提示治疗效果不佳,预后不良。

1.反复发热的原因是什么?

发热的定义:发热(fever,pyrexie)是指病理性体温升高,是人体对致热原的作用使体温调节中枢的调定点上移而引起,是临床上最常见的症状,是疾病进展过程中的重要临床表现。可见于多种感染性疾病和非感染性疾病。

发热的常见原因:感染、恶性肿瘤、免疫风湿性疾病等。

本病例中患者可能引起发热的原因:感染或恶性肿瘤(包括实体瘤和淋巴瘤)。

.全血细胞减少的原因是什么?

引起全血细胞减少的常见原因:严重感染、血液系统疾病(AA、MDS、AL等)、免疫风湿性疾病等。

本病例中患者出现全血细胞减少可能的原因:严重的感染、血液系统疾病。

细胞形态学检查

一、外周血

(一)低倍镜

(二)油镜

分析:

低倍镜下可见白细胞总数减低,仔细阅全片可见部分细胞胞体较大,转至油镜下仔细观察,可以见到图中细胞:该细胞胞体较大,约5-6个成熟红大小,胞体不规则,胞质量丰富,呈淡蓝色,可见少许紫红色颗粒及小空泡,胞核较大,不规则形,核染色质粗糙,核仁清晰可见。

故我们建议临床行骨髓形态学检查。

二、骨髓

(一)低倍镜

分析:

骨髓增生极度活跃,低倍镜下可见胞体较大的组织细胞及吞噬组织细胞。

(二)油镜

1.瑞吉氏染色

分析:

吞噬组织细胞根据吞噬内容物的不同,临床意义也是不同的

①吞噬成熟红、有核红、淋巴细胞较多时,需要考虑到一些恶性疾病。

②吞噬中性粒细胞,常见于病毒或细菌相关的噬血。

③吞噬血小板,常见于感染相关的噬血。

④吞噬单核细胞,比较少见,常见于病毒相关疾病。

⑤吞噬细胞髓片,常为生理性的清除衰老细胞。

噬血细胞综合征(HLH),是一种进展性的、失控的免疫异常激活及组织损伤综合征,患者的临床表现具有广泛多样性,呈现急性或亚急性病程,常表现为反复发热,血细胞减低以及肝脾、淋巴结肿大。目前,国内外公认的是HLH-诊断标准。

HLH-

1.家族性病史/或已知的基因缺陷。

.临床和实验室标准(符合下列八项中五项,可诊断):

a.发热超过1周,热峰≥38.5℃。

b.脾肿大。

c.血细胞减少,累及≥个细胞系:Hb<90g/L,婴儿(<4周)Hb<g/L;Plt<×10^9/L;NE<1×10^9/L。

d.高TG血症和/或低FIB血症:禁食后TG≥3mmol/L,FIB<1.5g/L。

e.SF≥mg/L。

f.sCD5≥U/mL。

g.NK细胞活性减低或缺失。

h.骨髓、中枢神经系统或淋巴结中噬血细胞增生。

支持证据:

CNS症状伴随脑脊液淋巴细胞增多和/或蛋白升高,转氨酶和胆红素升高,LDH>1U/L

综上所述,在本病例中,患者发热超过两周,热峰39℃;全血细胞减少(以白细胞和血小板减少为主);铁蛋白大于;sCD5大于;低钠;骨髓中存在噬血现象。结合HLH-诊断标准,八项中符合五项,可以明确噬血综合征的诊断。

引起噬血现象的原因是什么?带着疑问,我们进一步仔细阅片,发现了下图中的一类细胞。

阅片可见异常细胞约占30%,该细胞异型性明显,胞体较大,胞质量较多,呈淡蓝色,可见紫红色颗粒,胞核较大,呈不规则形,核染色质粗糙,核仁易见。

.POX染色:异常细胞阴性

3.PAS染色:异常细胞阴性

(三)形态学报告

结合患者快速进展的病程及镜下所见,形态学报告了侵袭性NK/T淋巴瘤白血病伴噬血。

免疫分型

第一次免疫分型:

未发现明显异常的细胞

第二次免疫分型:

患者及家属医院治疗,第二次医院做的。这次发现了比例增高且表型异常的NK细胞,建议加做KIR检查。

文献学习:

几乎所有的NK肿瘤细胞都存在抗原表达的缺失、减弱或者表达正常NK细胞不存在的抗原;最常见的表达缺失或减弱的抗原有CD57、CD7、CD8、CDI6、CD及CD94,偶可见CD及CD45抗原的表达缺失,可出现sCD3、CD4的异常表达。

KIRs(自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体)是NK细胞上介导天然免疫的主要受体,同时KIRs也在T细胞上表达,与获得性免疫相关。通过对KIRs及其配体表达情况的分析,来判断NK细胞的免疫活性。

文献复习

侵袭性NK细胞白血病(ANKL)是一种与EBV感染密切相关的NK细胞恶性增殖性疾病,表现为多系统、多器官受累,大部分患者短期内死亡。

1.临床表现:

呈高度侵袭性的临床过程,病程短,病情进展极快,患者全身症状明显。常伴有噬血细胞综合征。

.细胞形态学:

骨髓及外周血中NK肿瘤细胞比例差异较大,可以类似于正常的大颗粒淋巴细胞,形态可出现幼稚或不典型,甚至不见胞质颗粒。骨髓活检切片中NK肿瘤细胞侵犯的程度及分布方式呈多样性,可以是间质型、灶型、窦内型及弥漫型等多种方式,以间质型多见。常见到数量不等的吞噬型组织细胞。

3.免疫表型:

ANKL患者的NK肿瘤细胞通常具有以下异常免疫表型特征:①通过CD45/SSC设门,可以将大约一半的ANKL患者的NK肿瘤细胞与正常成熟淋巴细胞群完全分开,大大增加了ANKL免疫分型的准确性。②几乎所有的NK肿瘤细胞存在抗原表达的缺失、减弱或者表达正常NK细胞不存在的抗原;最常见的表达缺失或减弱的抗原有CD57、CD7、CD8、CDI6、CD及CD94,偶可见CD及CD45抗原的表达缺失,可出现sCD3、CD4的异常表达。③Ki67抗原平均表达水平为60%,反应性NK细胞多低于0%。

4.细胞遗传学及分子遗传学特征:

本病无特征性的遗传学异常,多数为高度复杂异常核型。ANKL的遗传学改变与结外NK/T细胞淋巴瘤比较存在明显差别,本病7p-、17p-与lq+常见,而后者6q-常见。ANKL的T细胞受体(TCR)为胚系构型。

修订WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中T细胞/NK细胞肿瘤部分,概括为以下5个方面:

(1)EB病毒阳性T细胞/NK细胞淋巴组织增生性疾病;

()肠道T细胞淋巴瘤/淋巴组织增生性疾病;

(3)血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤以及滤泡辅助T细胞(TFH)来源的其他淋巴结淋巴瘤;

(4)间变大细胞淋巴瘤(ALCL);

(5)原发皮肤的淋巴瘤及淋巴组织增生性疾病。

HLH分为原发性HLH及继发性病因导致的HLH,所有符合HLH诊断标准以及评估后高度怀疑HLH的患者,均应接受HLH相关基因突变检测。HLH在没有适当治疗的情况下死亡率很高,因此,在等待基因检测的过程中,不建议推迟治疗。临床应根据骨髓形态学及免疫分型做出早期快速诊断和处理。

噬血细胞综合征相关基因:

关于淋巴瘤相关HLH诊断标准的补充说明:

首先,尽管HLH根据病因不同分为不同的类型,但是针对各种亚型的诊断标准尚未得到广泛公认。因此,HLH-诊断指南是目前临床诊断HLH应该遵循的原则。其次,淋巴瘤疾病本身与HLH在临床特征上有很多交叉重叠之处(如发热、血细胞减少、肝脾肿大、铁蛋白升高、乳酸脱氢酶升高等),因此判断淋巴瘤患者是否伴发了HLH存在一定的困难,会造成诊断扩大化。在淋巴瘤患者中找到噬血现象可能高度提示HLH的发生。

鉴别诊断

1.CLPD-NK:

慢性NK细胞淋巴增殖性疾病,多见于成人,呈惰性临床过程,大多数患者无症状,肝、脾及淋巴结肿大少见。少数表现为血细胞减少、浅表血管炎、周围神经病变,急性肾小球肾炎等。免疫分型CD56弱阳性或阴性。KIR限制性表达或缺失,预后多良好。

.结外NK/T细胞淋巴瘤:

根据原发部位的不同,分为鼻区和非鼻区来源两种临床亚型。鼻区型一般表现为颜面部的中线穿孔现象,局部发病,放疗效果好,预后良好。

3.T大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL):

好发于老年人,以外周血大颗粒淋巴细胞增多持续6个月以上为主要表现。大多数呈惰性的临床病程。TCR克隆性重排阳性。

总结

1.该患者起病急骤,全身症状明显,病情危重,通过病史,临床表现,外周血和骨髓细胞形态以及相关的实验室检查,初步可以诊断为侵袭性NK/T淋巴瘤白血病伴噬血,结合免疫分型可明确诊断。

.因患者及家属拒绝进一步检查,拒绝化疗,主动要求转院,故预后情况不详。

3.形态学检查在该病的诊断中至关重要,在缺乏免疫分型、分子生物学及遗传学的相关数据时,只有形态学一马当先,该出手时就出手,才能为治疗争取时间,并在MICM诊断中,为免疫分型、染色体及分子生物学检查提供方向,尽可能的挽救患者的生命。

参考文献:

[1]中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识.中华医学杂志[J],,98(18):-

[]SimonaCaruso,BiagioDeAngelis,SimonaCarlomagno,FrancescaDelBufalo,SimonaSivori,FrancoLocatelli,ConcettaQuintarelli.NKcellsasadoptivecellulartherapyforhematologicalmalignancies:advantagesandhurdles.SeminarsinHematology[J],00,10.:-

[3]邵雷,马玲,史丽莉,林红.自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体及其配体HLA-C与HCV感染的相关性研究.临床血液学杂志[J],00,33(6):-

[4]尤亚红,王晶石,王昭.噬血细胞性淋巴组织细胞增多症诊疗进展回顾.中华医学信息导报[J],01,36(1):10

[5]SwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,etal.WHOclassificationoftumoursofhaematopoieticandlymphoidtissues.Lyon:IARC;.

[6]SwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,etal.(Eds):WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues(Revised4thedition).IARC:Lyon.

病例提供者

张文蓉,女,主治医师。年毕业于南京医科大学医学检验专业,本科学历,南京医科大学硕士研究生在读。年至今任职于常州市妇幼保健院检验科。00年1月起在医院血液病理诊断中心进修学习骨髓细胞形态学诊断。进修期间系统学习了血液系统疾病的临床表现、细胞形态学诊断及鉴别诊断,熟悉血液系统疾病的诊断与鉴别的新动态。主要研究方向:骨髓细胞形态学。

主编

王蓉,女,副主任技师。年7月毕业于江苏大学医学检验专业,年8月至今在医院血液病理诊断中心工作。年7月到江苏省血液病研究所研修三个月,系统学习了染色体核型分析技术,荧光原位杂交技术。年8月到中国医学科学院血液病研究所,医院研修骨髓病理诊断技术,熟练掌握了血液系统疾病骨髓病理诊断技术。年获临床执业医师资格。掌握各类血液病的临床及诊断技术,掌握WHO的诊断及最新进展。擅长多种恶性血液病的骨髓涂片及骨髓病理诊断及鉴别诊断,尤其对淋巴肿瘤的病理诊断及鉴别诊断有独特见解。

王琰,男,主管技师,毕业于湖南师范大学医学院医学检验专业。01年至今于医院血液病理诊断中心从事血液病诊断工作,学习并熟练掌握流式检测与分子检测,现致力于细胞形态学分析,擅长结合流式与分子对血液病进行综合诊断。

王慧,女,检验技师,年苏州大学医学检验专业毕业。年8月至今就职于医院血液病理诊断中心,先后在免疫分型诊断学组、细胞遗传诊断学组、分子生物学诊断学组和细胞形态学诊断学组轮转学习。熟练掌握急性和慢性白血病的MICM诊断及鉴别诊断标准,熟练掌握了常见血液系统疾病诊断的基本理论和操作规范。尤其对流式细胞仪在LPD的诊断和分型的应用及临床意义等方面有独到见解。

秘书

张姝,女,主管技师。毕业于江苏大学医学检验专业,现就职于苏医院。01年至年医院住院医师规范化培训,重点学习骨髓细胞形态学诊断。具有丰富的血液学理论,能熟练掌握常见血液病的诊断与鉴别诊断。先后发表论文两篇,主要研究方向:骨髓细胞形态。

郑潇寒,男,检验技师。年毕业于江苏大学京江学院医学检验专业,就职于医院检验科。具有一定的血液学理论水平,参加多次血液病与形态学竞赛并数次获奖。

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