2型糖尿病与间充质干细胞不得不说的事儿

糖尿病糖本质上属于一种慢性疾病患者，是肾衰竭、视力丧失、缺血性心脏病、中风和外周动脉闭塞性疾病的主要原因。其由于慢性炎症、内皮功能受损、自由基增加、多元醇途径增加和蛋白质糖基化导致的心血管风险增加，进而引发一系列血管事件，影响大多数组织。

中国糖尿病的流行病学情况，糖尿病患者约9千万，40岁以上的发病率超过10%，其中90%为2型糖尿病。

----NEJM

在胰岛β细胞移植技术和产品成熟之前，基于间充质干细胞（MSCs）具有消除炎症和促进内源性组织细胞再生的功能，MSCs也常常被研究应用于糖尿病的治疗。

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2型糖尿病

动物实验证明了MSCs可以改善2型糖尿病症状，提高胰岛素和C-肽的分泌量，增强胰岛素的敏感性，降低血糖水平。和MSCs治疗其他适应症一样，多次注射MSCs能维持较长的疗效时间，疗效优于单次注射。

2型糖尿病的发病机制复杂，病情进展到体内胰岛素相对不足之时，需要额外注射胰岛素治疗。目前，MSC治疗2型糖尿病的出发点在于，经过MSC治疗后，患者是否能摆脱胰岛素治疗？

当然，治愈糖尿病依然是一个未来的终极目标。MSCs治疗2型糖尿病的总体概括见下表。

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治疗有效的临床报道

1.骨髓来源的MSCs

一个安慰剂对照的临床试验，同时比较评价骨髓MSCs（1.0x10*6/kg）和骨髓单个核细胞（MNC，1.0x10*9/人）治疗2型糖尿病的疗效；治疗组每组均10例患者，胰腺动脉介入方法单次输注治疗；1年后，MSCs治疗组患者的胰岛素使用量减半，但是糖化血红蛋白（HbA1c）和C-肽没有明显变化；MNC治疗组患者的胰岛素使用量也减半，C-肽明显提高，但是糖化血红蛋白（HbA1c）没有明显变化。

2.脐带来源MSCs

61例（18-60岁）2型糖尿病患者随机分为2组，治疗组给与脐带MSCs治疗，每月一次，连续2次，外周静脉输入，细胞数为（5.3-8.9）x，观察评价时间为3年；MSCs治疗组患者的胰岛素使用量同样下降约50%，同时糖化血红蛋白（HbA1c）下降明显，但是1年半以后胰岛素使用量和和糖化血红蛋白（HbA1c）开始缓慢升高；在3年的时间点，治疗组的胰岛素使用量依然低于对照组，但是糖化血红蛋白（HbA1c）已经没有差异。

6例不伴随并发症的难治性胰岛素依赖性2型糖尿病患者（27-51岁），每2周一次，连续2次，给与（0.79-0.95)x10*6/kg的脐带MSCs外周静脉注射；观察周期为2年，1例患者在3个月、2例患者在6个月摆脱胰岛素治疗，而且C-肽水平随着升高；剩下3例患者的胰岛素使用量在6个月后开始恢复到治疗前的水平，甚至有2例超过之前的用量。

22例不伴随并发症的2型糖尿病患者（18-70岁），17例同时接受口服降糖药和胰岛素治疗，先给与外周静脉输入脐带MSCs，5天后给与胰腺动脉介入方式输入同量的MSCs，1x10*6/kg；一个月后，糖化血红蛋白（HbA1c）和C-肽轻微改善，此后至1年的时间内胰岛素用量逐渐减少至一半；虽然胰岛素用量一年内持续下降，但一个月后患者的餐后血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）维持稳定水平，HbA1c并不随着胰岛素用量减少而下降，而且治疗前后的空腹血糖没有变化；意外的是，患者体内的CD3+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞的数量均下降。

3.胎盘来源MSCs

10例胰岛素依赖性2型糖尿病患者（48-82岁），均有严重的心肾血管疾病并发症接受胎盘来源的MSC治疗，每月一次，连续3次，外周静脉输入(1.22–1.51)x10*6/kg；6个月后，患者体内的胰岛素水平升高，提示胰岛β细胞的功能得到一定程度的恢复，而且4例患者胰岛素的使用量减半，所有患者的糖化血红蛋白（HbA1c）均显著下降。

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治疗无效的临床报道

1.骨髓来源MSCs

一个多中心随机安慰剂对照临床试验，2型糖尿病患者，口服降糖药不能稳定血糖，而且使用胰岛素不超过7天；患者单次静脉注射异体骨髓MSCs，根据MSCs的细胞数不同分为3组，每组均为15例患者，0.3x10*6/kg组、1.0x10*6/kg组、2.0x10*6/kg组；12周内，2.0x10*6/kg组的患者糖化血红蛋白（HbA1c）下降明显，但是其他观察指标没有明显的改变。这是一个高质量的临床研究，但是从结果来看，即使给与高剂量MSCs（2.0x10*6/kg）治疗，单次注射不能让2型糖尿病患者明显收益。

2.脐带来源MSCs

18例不伴随并发症的2型糖尿病患者（23-65岁），每2周一次，连续3次，给与（1-3）x10*6/kg的脐带MSCs外周静脉注射；经过MSCs治疗后，18例患者被分为有效组（8例）和无效组（10例）；在有效组中，空腹血糖和餐后血糖有明显改善，但胰岛素使用量略为下降，从0.96到0.78IU/day/kg（P=0.），糖化血红蛋白（HbA1c）和C-肽没有明显变化，Treg细胞含量显著升高，但其他淋巴细胞亚群没有明显变化。

小结

以目前的临床研究结果来看，“MSCs治疗糖尿病”论断实属不妥，因为暂时还没有严格的临床试验证明MSCs可以代替常规降糖药和胰岛素。

但，目前的研究都支持MSCs可以应用于糖尿病患者，尤其是2型糖尿病，在一定程度上能保护胰岛β细胞的功能，提高机体对胰岛素的敏感性。并且，脂肪来源的MSCs在2型糖尿病大鼠输注后24小时内通过促进肝糖原合成和抑制肝糖原生成而显著降低血糖。

MSCs的使用是否能维持血糖的稳定性及预防并发症发生的可能，我们希望这些问题将会在未来的临床研究中解决。

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