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汇报:昆明医院李德云

点评:昆明医院黎承平

我国自主研发的1类原研创新药氟马替尼，治疗CML-CP患者具有反应率更高，反应更快，反应更深，耐受性更好的药物特征。本期分享是由昆明医院的李德云教授、黎承平教授带来的《氟马替尼病例分享》，两个病例分别展示新诊断及伊马替尼转换氟马替尼CML-CP患者的诊疗过程。患者服用氟马替尼后均取得良好获益，同时兼具较高生活质量，充分体现了氟马替尼“更高”“更快”“更深”“更好”的药物特性。值得我们学习借鉴。

病例讲解

李德云副主任医师

昆明医院血液

内科主治医师

病例一：氟马替尼用于新诊断的慢粒患者

病例介绍

首诊时间：-05-26

患者张某某，女，34岁

主诉：咳嗽、咳痰10天，白细胞、血小板升高4天。

患者于年1月4日开始无明显诱因出现咳嗽、咳痰伴腹胀、胸痛、呼吸困难等不适，-1-11至“医院”就诊。

既往史：有年、年、年行剖宫产术手术史，否认输血史。否认心脑血管、肺、肾、内分泌系统等重要脏器疾病史及传染病史。

查体：T37℃，P89次/分，R18次/分，BP/77mmHg，体重47kg，慢性病容，轻度贫血貌，全身皮肤巩膜未见黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大，咽充血，胸骨无压痛，双肺未闻及干湿性罗音，心率89次/分，率齐，腹部彭隆，可触及脾脏，Ⅰ线10cm,Ⅱ线14cm,Ⅲ线+4cm，质中等，轻压痛，肝脏未触及，移动性浊音阴性，双下肢轻度水肿。

年1月13日到我科门诊就诊。

实验室检查

血常规提示：WBC：×10^9/L，RBC：3.55×10^12/L，PLT：×10^9/L，HGB：94g/L。

腹部超声：1、巨脾；2、肝内多发性强光斑声像图。

胸部CT提示：肺炎。

血常规提示(-1-13)：WBC:×10^9/L，RBC:3.37×10^12/L，HGB:93g/L，PLT:×10^9/L。

镜检：幼稚细胞6%、中晚幼粒细胞19%。

拟诊讨论：1、慢性粒细胞白血病？2、类白血病反应？

BCR-ABL融合基因：P型（IS）.%

入院诊断

慢性髓系白血病慢性期

诊疗方案

-1-18，氟马替尼片mgqd空腹

-3-2血常规示：WBC：2.37×10^9/L，HGB：g/L，PLT：×10^9/L，NE：1.3×10^9/L。

患者刚开始治疗出现Ⅰ级的腹泻及轻度的血液学毒性。

氟马替尼减量mgQD治疗

-4-20氟马替尼mgQD3个月，BCR-ABL融合基因：P型（IS）1.10%。获得早期分子学缓解，疗效评估：最佳反应。

总结：

1.氟马替尼对于本例新诊断的CML病例，疗效好，易达到EMR、MMR，患者获益快；

2.氟马替尼的不良反应少，且程度轻，主要有短暂的腹泻；

3.氟马替尼减量治疗，依旧可以达到MMR甚至转阴；

4.个体化治疗的重要性。

病例二：伊马替尼转氟马替尼治疗病例分享

病例介绍

患者杨某某，男性，49岁

主诉：白细胞升高4天

现病史：患者-6-3无明显诱因出现腹泻，每天解稀水样便10余次，每次量少，无恶心、呕吐、腹痛、腹胀、黑便、便血等不适，-6-6医院就诊，查血常规示：白细胞.34×10^9/L、红细胞5.28×10^12/L、血红蛋白98g/L、血小板×10^9/L，医院就诊。

镜检：幼稚细胞25%，嗜碱性粒细胞10%，门诊以“白细胞升高查因”收住我科。病程中，患者无牙龈出血、鼻衄、黑便、肉眼血尿，无骨痛，无发热、咳嗽，无胸痛、咯血，自起病以来精神、饮食、睡眠可，大便如上所述，小便正常，近期体重下降5kg。

既往史：否认”高血压、心脏病、糖尿病“病史，否认”肝炎、结核、伤寒“等传染病史，否认手术、外伤史，否认食物药物过敏史，否认输血史，否认放射性、化学毒物接触史，预防接种史不详。

查体：T：36.7℃，P：64次/分，律齐，各瓣膜区无杂音，腹平软，无压痛，肝未及，脾脏明显肿大，Ⅰ线8cm，Ⅱ线9cm，Ⅲ线-2cm，质稍硬，无压痛，双下肢无水肿，神经系统检查正常。

实验室检查

-6-9于我院门诊就诊，查血常规示：白细胞.69×10^9/L，红细胞5.25×10^12/L，血红蛋白g/L，血小板×10^9/L。

-6-12血细胞分析：白细胞.32×10^9/L、红细胞5.12×10^12/L、血红蛋白g/L、血小板×10^9/L，镜检：中性粒细胞65%，幼稚细胞3%，中晚幼粒细胞20%。

-6-11血生化：乳酸脱氢酶IU/L，血浆蛋白BNⅡ免疫球蛋白G14.2g/L，补体C30.74g/L，自身抗体：抗核抗体检测阳性（+）。

凝血功能、肝炎病原学全套、肿标全套、甲功全套、免疫球蛋白及补体、尿常规、大便常规、PCT、CRP未见明显异常。心脏彩超、二维超声心动图及彩色血流检查正常。幽门螺杆菌阴性。

腹部B超：1、肝、脾肿大。2、甲状腺未见明显异常超声像。3、双颈Ⅰ-Ⅲ区、左侧锁骨上窝、双侧腋窝区、双侧腹股沟区多个淋巴结可见。

泌尿系B超：1、前列腺增生Ⅰ度并多发钙化斑。2、前列腺囊肿。

调节T细胞免疫分型：CD4+T细胞10.33%。

-6-10，BCR-ABL（P）.%。

入院诊断

慢性粒细胞性白血病慢性期(P)

诊疗方案

降白细胞、碱化尿液、保护脏器、增强免疫、维持水电解质平衡+-6-13伊马替尼mgqd随餐服用。

-9-17，融合基因BCR-ABL25.%，未达EMR。

-12-14，治疗6个月，融合基因BCR-ABL0.%，达到最佳治疗反应。

患者出现感冒症状、肺部感染，未能坚持规律服药。

-3-12，融合基因BCR-ABL1.%，出现反复。

治疗9个月，-3-27更改为氟马替尼mgqd。

-3-27换氟马替尼mgqd治疗后，

3个月后再次获得完全细胞遗传学缓解，BCR-ABL0.%；

-11-1，8个月BCR-ABL0.%。

病例总结

-3-20，伊马替尼治疗9个月Ph+细胞=20%，此时伊马替尼反应更改为氟马替尼mgqd。

-7-28，氟马替尼治疗3个月Ph+细胞=0%。

患者诊疗过程中，融合基因的监测变化显著体现伊马替尼和氟马替尼的疗效。

氟马替尼在第6、9和12个月的MMR、MR4和MR4.5率均显著更高。

氟马替尼中位获得MMR的时间显著短于伊马替尼。

氟马替尼3个月时的BCR-ABL≤10%、≤1%和≤0.1%的比例均显著高于伊马替尼(P0.1)。

3个月时的早期反应(BCR-ABL1/ABL1≤10%)与更好的12个月时MMR率相关。

后期总结

“更高”：不同时间点氟马替尼治疗的分子学反应、细胞遗传学缓解率均更高；

“更快”：氟马替尼治疗患者有更短的时间达到MMR和CCyR；

“更深”：氟马替尼达到深度分子学反应的比例更高；

“更好”：从安全性的角度上来说，氟马替尼总体安全性良好，未发生2代和3代特有的不良反应，且改善伊马替尼部分与生活质量相关的不良反应。

专家点评

黎承平硕士研究生导师

内科教研室副主任

昆明医院血液内科主任医师

中西医结合内科医师分会副主委

女医师协会血液分会副主委

云南省血友病信息管理中心副主任

云南省血友病诊疗中心副主任

国家高教社内科教材编委

中华骨髓库云南分库专家委员会常委

云南省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会常委

云南省医学会血液学分会委员

中西医结合血液学专业委员会委员

医院协会医学工程管理专委会委员

云南省医疗事故鉴定委员会委员

中国抗癌协会云南省分会委员

云南省住院医师规培基地评审专家

云南省多发性骨髓瘤诊治协作组专家

刚才李德云医生给大家展示的两个非常典型的慢粒的病例，诊疗的过程有很多可圈可点的地方，首先慢粒在血液学恶性肿瘤当中是比较常见的，在发病人群方面是以青中年居多，这两个病例一个三十几岁，一个四十几岁发病，自从络氨酸激酶的出现，确实给患者带来了长久生存甚至彻底治愈的可能，病人在选择用药或者治疗监测过程中也反馈出有意义的信息：首先，慢粒病人确诊后药物的选择。从第一个病例来看，确诊后如何选择TKI抑制剂？不论从国内的指南还是国外的指南推荐，都是二代TKI抑制剂，有助于病人达到早期生物学缓解或者深度获益。

在二代TKI药物中，虽然氟马替尼治上市时间较短，但从相关的资料和临床深度缓解的实际治疗效果来看，我们也可以看到对于慢粒的病人选择氟马替尼治疗是很强的依据。这个病人从确诊以后，我们为什么首先选择二代TKI?对于青年患者，第一，二代TKI可以带来更好的获益；第二，从经济因素，结合医保报销额度，如果是伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼中来做选择，西南地区或者云南地区首先需要特殊病的医保，在选择药物时报销额度才会有倾向性，同时也希望能够在相对年轻的患者身上运用氟马替尼的药物来追求更好的疗效，所以最终选择了氟马替尼。

1.从三个月的监测来看，很快达到了最佳的分子生物学反应，接下来六个月、一年，最终观察的确获得了非常好的效果，所以选择二代TKI对于年轻的患者确实是非常推荐的。那么在二代药物中，相对来说，氟马替尼的副反应相对比较小，从病例整体来看，它最主要的副反应是腹泻，那么腹泻就涉及到第二个问题：副反应的处理。在患者发生不良反应后，无论是对症处理还是口服补液，都可以减轻病人的不良反应，第二，如果病人出现了血常规的下降，因此副反应的处理当中还包括了根据患者的血象来进行实时的调整，对于患者整体的生活质量的提升也是一个值得考虑的因素，因此在服用氟马替尼mg以后，病人出现了明显的胃肠道反应，基于血象也有所下降，因此减量至mg。

2.从整个副反应的减轻、血象的恢复来看，减量的举措达到了预期的目标，从而最终病人能狗坚持。在整个六个月的追踪观察和一年的追踪观察可以看到，氟马替尼的药量下病人很快BCR-ABL的定量逐渐恢复到最佳的状态，这就是第二个问题的答案，其实这也是更多专家在讨论中也涉及到的，其实根据病人实时的个体化来调整，BCR-ABL的定量到最佳的状态，病人就可以取得最佳的疗效，也就达到了最终的目标。

3.第三个问题是，如何监测这样的患者？指南推荐中也强调了并不是至始至终或者依赖频繁的血常规、骨穿，最关键的监测点是BCR-ABL的定量的监测，这两个病人都是最常见的P的突变，所以三个月、六个月、一年是重要的监测时间点。

参考文献

1.慢性髓系白血病中国诊断与治疗指南（年版）

文稿/美编IFLORA

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