772阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与
2018-12-28 来源：不详 浏览次数：次一、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）定义及发病机制
PNH是一种由于体细胞Xp22.1上PIG-A基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病。其发病机制包括造血干细胞PIG-A基因突变，使部分或完全血细胞膜糖化磷脂酰肌醇(GPI)锚合成障碍，造成血细胞表面GPI锚连蛋白缺失，细胞灭活补体等能力减弱，从而引起细胞容易被破坏，发生溶血等。临床主要表现为不同程度的发作性血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和静脉血栓形成。二、PNH诊断(一)筛查PNH克隆的指征1．以血红蛋白尿、尿含铁血黄素阳性和(或)血清游离血红蛋白增高为主要表现的血管内溶血。2．无法解释的溶血伴有铁缺乏、腹痛或食管痉挛、血栓栓塞、血小板减少和(或)白细胞减少。3．Coombs试验(-)、无明显肝脾肿大、极少见红细胞碎片、非感染性溶血性贫血。4．骨髓衰竭症：①怀疑或确诊的再生障碍性贫血或低增生性贫血；②难治性血细胞减少伴一系发育异常；③不明原因的血细胞减少症。5．不同寻常的血栓形成：①非常见部位血栓形成：肝静脉(Budd-Chiari综合征)、其他腹腔内静脉(门静脉、脾静脉等)、海绵窦、皮肤静脉；②伴有溶血征象的血栓形成；③伴有全血细胞减少的血栓形成。(二)需常规随访PNH克隆的患者确诊PNH患者，应常规监测PNH克隆变化，若病情稳定，可每年监测1次；出现任何临床或血液学参数变化时应缩短监测间隔。出现溶血和血栓，若可靠的实验室检查未证实PNH克隆存在，则无需密切监测PNH克隆。(三)诊断PNH的实验室检测项目1．常规检测项目：
(1)血常规及凝血功能：
(2)多部位骨髓穿刺：
(3)骨髓活检：(4)肝功能：(5)肾功能、甲状腺功能、电解质以及病毒学检查(包括肝炎病毒、EBV、CMV等)。(6)血清叶酸和维生素B12水平。(7)尿常规检查及尿含铁血黄素试验(实际检测的是脱落的肾小管上皮细胞中的含铁血黄素)。
(8)风湿免疫性疾病相关抗体。(9)血清EPO水平。(10)细胞遗传学：常规核型分析，必要时进行荧光原位杂交(FISH)以及遗传性疾病筛查(儿童或有家族史者推荐做染色体断裂试验)。(11)血浆游离血红蛋白和结合珠蛋白水平。(12)特异性补体溶血试验：
(13)流式细胞术检测外周血成熟红细胞和成熟粒细胞CD55和CD59有无缺失：
(14)影像学检查(胸部X线或CT、腹部B超等)和心电图。2．可选检测项目：(1)流式细胞术检测骨髓成熟粒细胞、有核红细胞、淋巴细胞、单核细胞CD55和CD59有无缺失：
（2）流式细胞术检测气单胞菌溶素前体变异体(Flaer)：
（3）血清铁代谢指标的检测：
（4）HLA配型：
（四）国内PNH诊断标准1．PNH诊断条件：(1)临床表现符合PNH。临床表现分级：①贫血分级：极重度：HGB≤30g/L；重度：HGB31～60g/L；中度：HGB61-90g/L；轻度：HGB90g/L。②血红蛋白尿分级：频发：≤2个月发作1次；偶发：2个月发作1次；不发：观察2年无发作(观察不足2年未发为暂不发)。(2)实验室检查：1)Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等项试验中凡符合下述任何一种情况，即可诊断：①两项以上阳性；②1项阳性，但须具备下列条件：a．两次以上阳性，或1次阳性，但操作正规、有阴性对照、结果可靠，即时重复仍阳性者。b．有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。c．能除外其他溶血，特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。2)流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性中性粒细胞或红细胞10％(5％-10％为可疑)。临床表现符合，实验室检查具备1)项或2)项者皆可诊断，1)、2)两项可以相互佐证。2．AA-PNH综合征的诊断：凡再生障碍性贫血（AA）转化为PNH，或同时兼有两病特征而以某病为主，可将本综合征再分为四种情况：(1)AA→PNH：指原有肯定的AA(或未能诊断的PNH早期表现)，转化为确定的PNH，AA的表现已不明显。(2)PNH→AA：指原有肯定的PNH(而非下述的第4类)，转为明确的AA，PNH的表现已不明显。(3)PNH伴有AA特征：指临床及实验室检查所见均说明病情仍以PNH为主，但伴有1个或1个以上部位骨髓增生低下、有核细胞减少、网织红细胞不增高等AA表现者。(4)AA伴有PNH特征：指临床及实验室检查所见均说明病情仍以AA为主，但具有PNH的实验室诊断结果阳性者。(五)国际工作组PNH临床分类
三、PNH治疗建议1．常规治疗：PNH的传统治疗手段仍然是以“保护”PNH克隆、减少补体攻击和破坏，减轻溶血为目的，以对症支持治疗为主，如无禁忌证，在急性溶血发作时，可予肾上腺糖皮质激素(如泼尼松0.25～1.00mg·kg-1·d-1，为避免长期应用的不良反应，应酌情短周期使用)，辅以细胞膜稳定剂(维生素E)、叶酸及碱性药物(如碳酸氢钠)治疗，对多数初诊患者能减轻溶血发作、稳定病情。为防止加重溶血，不常规给予铁剂。若为PNH-AA综合征可辅助雄激素(如十一酸睾酮、达那唑)、免疫抑制剂(如环孢素)等治疗。PNH患者是否采取血栓的抗凝预防目前尚无定论。对于发生血栓者应给予抗凝和肝素治疗。其他对症支持治疗包括必要时输注红细胞、血小板以及出现感染时给予抗菌药物。2．其他治疗：(1)重组人源型抗补体蛋白C5单克隆抗体(Eeulizum-ab，Soliris)：Eeulizumab是抑制末端补体成分活化的重组人源型单克隆抗体(单抗)，能特异性地结合到人末端补体蛋白C5，通过抑制人补体C5向C5a和C5b的裂解以阻断炎症因子C5a的释放及C5b-9的形成。由于该单抗抑制机体的免疫系统功能，从而增加了患者对某些严重感染的易感性。
(2)联合化疗：可采用减低剂量的DA(柔红霉素+阿糖胞苷)或HA(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)方案之后，加造血刺激因子(G-CSF和EPO)，实践证明化疗能够有效地减少PNH克隆负荷，控制溶血，改善贫血，而且大大减少了激素的用量，是一种较有应用前景的治疗手段。
(3)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)：在补体蛋白C5单抗应用之前，allo-HSCT治疗一般限于那些难治性、耐肾上腺皮质激素或有激素禁忌证的PNH患者，适应证为：有HLA相合的同胞供者，且满足以下条件①合并骨髓衰竭；②难治性PNH，输血依赖性溶血性贫血；③反复出现危及生命的血栓栓塞事件。目前，上述情况均可通过补体蛋白C5单抗得以全部或部分控制，故最合适的移植适应证目前仍无定论。(4)基因治疗：目前PNH的基因治疗尚处于初期实验阶段。3．妊娠PNH患者的处理：
四、PNH的疗效标准1．近期临床痊愈：1年无血红蛋白尿发作，不需输血，血常规(包括网织红细胞)恢复正常。2．近期临床缓解：1年无血红蛋白尿，不需输血，血红蛋白恢复正常。3．近期明显进步：按观察前后的病情分级，凡血红蛋白尿发作频度、贫血严重程度、骨髓增生状况中任何一项进步两级者为明显进步。4．近期进步：病情分级中任何一项检查有进步者。5．无效：病情无变化或有恶化。
如果观察期≧5年者可去除“近期”两字。判断治疗效果时须排除病情的自然波动。
[本资料由朱明恕主任医师根据《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识》（）编写]
(本共识刊登于《中华血液学杂志》年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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