血红蛋白病的产前筛查和诊断

翻译：刘兴会陈锰

单位：医院产科

文献来源：AmberMYates,MD.Prenatalscreeningandtestingforhemoglobinopathy.FromUpToDate..

　　　　　　简介

血红蛋白病分为两类：地中海贫血（珠蛋白链合成障碍）和血红蛋白结构变异（即血红蛋白S、血红蛋白C），也有可能两种病变同时存在。

血红蛋白病产前筛查的目的在于识别那些胎儿存在遗传性血红蛋白病风险的无症状孕妇并给予产前咨询。如果胎儿存在罹患血红蛋白病的风险高，应行产前诊断。产前诊断信息可以为夫妇双方的生育选择提供参考，以及若为重型α地中海贫血，则孕期需监测非免疫性胎儿水肿并进行相应的干预。其他在较晚才出现临床并发症的血红蛋白病通常不会给胎儿、母体和新生儿带来不良结局。

　　　　　　基因频率

镰状细胞病和地中海贫血是全世界非常常见的遗传性疾病，超过1%夫妇的胎儿具有罹患这两种疾病的高风险。

全球有大约7%的孕妇是以下其中一个血红蛋白病基因的携带者：β或α0地中海贫血，血红蛋白S、C、D或E。全球报道的发病率差异较大，在一些医疗条件差的地方发病率存在低估。

　　　　　　孕前咨询、产前筛查和诊断的基本理论

血红蛋白病产前筛查的目的在于识别那些胎儿存在遗传性血红蛋白病风险的无症状孕妇。每个孕妇都应有机会进行产前筛查，产前筛查阳性者应提供产前诊断以确定胎儿是否患病。

地中海贫血和血红蛋白结构变异都是常染色体隐性遗传病，具有同一血红蛋白链基因突变杂合子的夫妇其胎儿罹患血红蛋白病的机会是25%，如果夫妇双方其中一方为纯合子，则其胎儿罹患血红蛋白病的机会是50%。产前DNA检查可以确诊胎儿是否患有血红蛋白病。但是，产前诊断的结果同样可能带来伦理上的两难境地，因为血红蛋白病患儿的临床表型难以预测，而且患儿双亲决定继续妊娠还是终止妊娠很大程度上取决于胎儿确诊的孕周。

对于大多数产前诊断确诊了的血红蛋白病的胎儿，产前诊断的结果并不能改变产科常规保健，因为大多数胎儿血红蛋白病并不会造成胎儿或者孕妇的不良结局，也不影响妊娠经过。但唯一例外的是纯合子α地中海贫血（所有4条α珠蛋白链缺失），其通常可导致中晚孕期发生严重的胎儿水肿甚至胎死宫内。宫内输血治疗可以挽救胎儿，有报道可妊娠至足月活产。

　　　　　　高危人群

筛查人群----常规筛查可以发现更多的地中海贫血基因携带者，但是其成本-效益尚未得到充分的验证。地中海贫血基因携带的高危人群包括既往慢性贫血或死胎病史、近亲中有珠蛋白结构异常或者地中海贫血病患以及近亲婚配者。

筛查时机----如果孕前没有进行筛查，那么应该在孕早期尽早筛查，更有利于早期诊断和处理（主要是决定终止妊娠），尤其是对于纯合子α地中海贫血胎儿。

实验室检查----实验室检查是血红蛋白病产前筛查的里程碑（流程1）。

　　　　　　

?地中海贫血筛查----主要是进行全血细胞计数检查（血常规）。如果血常规检查提示平均红细胞体积（meancorpuscularvolume，MCV）＜80fL，并排除铁缺乏，那么提示可能患有轻型α或β地中海贫血，应该进一步行血红蛋白检测。由于缺铁和β地中海贫血同时存在可能导致血红蛋白检测假阴性，所以进行血红蛋白检测前应该纠正缺铁。

检测孕妇是否有与地中海贫血相关的血红蛋白异常（即HbF、HbA2和HbH）既可以采用高效液相色谱法（high-performanceliquidchromatography，HPLC），也可以采用等电点聚焦法（isoelectricfocusing，IEF），见表1和表2。不管是HPLC还是IEF都无法在产前诊断轻型α地中海贫血。MCV＜80fL、铁蛋白和血红蛋白水平正常者，尤其是东南亚和地中海血统的孕妇，常提示可能系轻型α地中海贫血。DNA检测发现α珠蛋白基因缺失方能确诊。

　　　　　　

?镰状细胞特质筛查----镰状细胞特质也是通过HPLC或IEF筛查，如果没有这两种检查也可以选择血红蛋白电泳检查。镰状细胞特质（并非镰状细胞病）的诊断必须满足同时检测到血红蛋白A和血红蛋白S，并且前者含量较后者更多。这些检查也可发现血红蛋白C携带者。

如果孕妇血红蛋白检测提示其系血红蛋白病杂合携带者或者纯合患者，那么应该对其丈夫进行检测以评估胎儿患病的风险。需要进行男方血红蛋白病检测的临床重要的孕妇血红蛋白病包括SS、SC、血红蛋白S/β地中海贫血，以及以下携带者：血红蛋白AS、AC、AD-Punjab、AO-Arab、ALepore、轻型α或β地中海贫血。

　　　　　　

产前诊断

孕期诊断----对存在患有血红蛋白病高危因素的胎儿，并且在夫妻双方对产前胎儿诊断性检测的危险性和优缺点都充分了解的情况下，应该进行胎儿诊断性检测。有报道估计50-70%接受了产前咨询的镰状细胞特质或轻型地中海贫血夫妇最终选择了行产前诊断。

　　　　　　

有创检测----血红蛋白S和C以及α和β地中海贫血基于DNA的检测在早孕期是采用绒毛膜活检（一般是在妊娠10-12周进行），中晚孕期则通过羊水穿刺（一般在妊娠15周以后）进行羊水细胞培养检测。

　　　　　　

无创检测----血红蛋白病的产前无创检测方法仍然在发展和研究中。从母血中获得高纯度的胎儿DNA较困难，主要是因为母血中胎儿DNA含量少，而且受到母体DNA的影响较大。最近有研究致力于检测母体血清或血浆中胎儿游离DNA序列父系来源位点的突变。

在中孕早期采用超声检测胎儿心胸比和大脑中动脉PSV也用于预测胎儿纯合子α地中海贫血，但超声检查是否可以避免一些孕妇的有创检查尚待研究。

植入前诊断----植入前诊断可以再胚胎植入前对高危胚胎进行检测，以避免妊娠期间因胎儿患病而终止妊娠。然而，该方法仅适用于采用体外受精-胚胎移植受孕的夫妇。

　　　　　　遗传咨询

如果产前诊断确诊胎儿患有血红蛋白病，夫妇双方应该进行充分的产前咨询，内容包括特定血红蛋白病的自然病程，对后代的影响，治疗方法，以及生育选择等方面。

　　　　　　相关指南推荐

血红蛋白病产前诊断的指南推荐：

　　　　　　

?美国妇产科医师学会（ACOG）：《HemoglobinopathiesinPregnancy》；

　　　　　　

?加拿大CCMG和SOGC：《CarrierScreeningforThalassemiaandHemoglobinopathiesinCanada》；

　　　　　　

?英国NHS：镰状细胞和地中海贫血筛查项目。

　　　　　　小结

●血红蛋白病分为两类：地中海贫血（珠蛋白链合成障碍）和血红蛋白结构变异（血红蛋白S、C和E最为常见）。

●血红蛋白病孕前咨询产前筛查的目的在于识别那些胎儿存在遗传性血红蛋白病高风险的孕妇。所有孕妇都应进行血红蛋白病的筛查。如果筛查阳性，应进行产前诊断以确定胎儿是否患病。

●产前诊断信息可以为夫妇双方的生育选择提供参考，以及若为重型α地中海贫血，则孕期需监测非免疫性胎儿水肿并进行相应的干预。其他在较晚才出现临床并发症的血红蛋白病通常不会给胎儿、母体和新生儿带来不良结局。

●如果产前病史或者实验室检查提示血红蛋白病高风险，则应进行血红蛋白检测以确诊（流程1）。

●如果夫妇双方有意愿，胎儿血红蛋白病的产前检查可以通过早孕期绒毛膜活检进行基于DNA的检测（一般是在妊娠10-12周进行），也可以在中晚孕期通过羊水穿刺（一般在妊娠15周以后）进行羊水细胞培养检测。

●如果产前诊断确诊胎儿患有血红蛋白病，夫妇双方应该进行充分的产前咨询，内容包括特定血红蛋白病的自然病程，对后代的影响，治疗方法，以及生育选择等方面。

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