Science子刊重组蛋白技术有望治愈罕

卟啉病是由基因功能缺失突变引起的一组罕见的代谢性疾病。患者在其一生中会间歇性地遭受卟啉症的侵扰。这些症状往往起始于青春期，然后在患者成年后会更频繁地发作。一些药物，如巴比妥酸盐和镇静安眠剂，还有饮食、荷尔蒙失调、烟草、酒精、感染或情绪压力都有可能引发患者出现卟啉病症状。

卟啉病症状与吸血鬼传说

卟啉病患者体内血红素合成过程受阻，导致中间产物卟啉类物质在体内积累。一旦患者接触阳光，体内卟啉物质就会被转化成具有腐蚀性的毒素，从而摧毁周边组织。因此，卟啉病患者会对阳光过敏，往往只能在夜间出行。

此外，由于血红素是合成血红蛋白、肌红蛋白等重要蛋白质的基本物质。因此缺乏血红素的卟啉病患者常常会患有贫血，有些患者会对血液产生强烈的渴望感。对于大多数卟啉症患者，输血能够缓解部分症状。

早期人们不懂卟啉病症状产生的原理，所以将其与昼伏夜出、饮食人血的鬼怪联系在一起，缔造了很多关于吸血鬼的传奇故事。因为其临床症状与吸血鬼传说的起源有关，因此卟啉病又被现代人称为“吸血鬼病”。

除了典型的“吸血鬼”症状外，卟啉病还有可能导致患者出现腹痛、胸痛、呕吐发烧、高血压等症状。如果卟啉病急性发作还会导致严重的神经系统并发症，使得患者出现典型的运动神经病变，导致四肢瘫痪和癫痫、昏迷等中枢神经系统症状，或者出现精神错乱和幻觉等精神症状，在有些危急的情况下甚至会造成患者死亡。

卟啉病的发病率在1/到1/00之间[1]。据说，英国的“疯子国王”乔治三世和荷兰19世纪印象派画家梵高生前就有可能患有此病。目前，人们尚无根治卟啉病的方法。

急性间歇性卟啉病与重组蛋白疗法

近日，西班牙纳瓦拉大学的研究者们在ScienceTranslationalMedicine上发表研究文章，报道了急性间歇性卟啉病的一种可能的治疗方法[2]。

急性间歇性卟啉病（AIP）是卟啉病的一种，由卟啉原脱氨酶（PBGD）基因发生功能丧失性突变引起。提高PBGD在肝、脑部位的表达可恢复AIP蛋白缺失，减轻AIP症状。

高密度脂蛋白能够介导胆固醇运输到肝脏中，载脂蛋白ApoAI是高密度脂蛋白（HDL）的组成部分，且在肝实质细胞中高度表达。因此，研究人员推断将PBGD与ApoAI结合可以促进PBGD内化到肝细胞中，缓解AIP症状。

在这种思路指导下，研究人员先将ApoAI与人类PBGD的N端或C端进行连接，生成两种重组蛋白，rhApoAI-PBGD和rhPBGD-ApoAI。然后分别将其注入AIP小鼠体内，并与对照组小鼠进行对比。实验结果显示，实验组小鼠血清中的PBGD可以存在更长时间，且rhApoAI-PBGD的表现要优于rhPBGD-ApoAI。

静脉注射后，各组小鼠血清中PBGD活性对比

随后，研究人员往小鼠静脉中注射rhApoAI-PBGD或其功能亢进性变体rApoAI-PBGDms，然后监测肝中PBGD和人源PBGD多肽水平。实验结果表明，注射完成35天后，小鼠体内仍能检测到人源PBGD多肽，且活性高于未经治疗的AIP小鼠。这表明rhApoAI-PBGD和rApoAI-PBGDms在肝脏中可以持续发挥作用。

静脉注射后，各组小鼠肝脏中PBGD和人源PBGD多肽活性对比

在后续实验中，研究人员发现往小鼠静脉注射rhApoAI-PBGD或rApoAI-PBGDms后可以消除由镇静安眠剂引发的AIP小鼠急性症状。这些症状主要表现为疼痛和运动障碍，同时还伴随着尿液中δ-氨基乙酰丙酸酯（ALA）和胆色素原（PBG）的升高。

接受单剂rhApoAI-PBGD或rApoAI-PBGDms注射后的小鼠，其体内各项相关指标都得到了有效控制，并且rApoAI-PBGDms的疗效可以持续数日。这项实验结果为频繁发病的AIP患者提供了预防性治疗的可能。

注射前后各组小鼠尿液中PBG的表达（黑色为对照组，其余为实验组）

rApoAI-PBGDms单次注射可对AIP小鼠提供长期保护

此外，他们还发现，除了静脉注射之外，皮下注射给药后也能观察到rApoAI-PBGDms的治疗效果，这意味着患者在症状开始时即可自行治疗，而无需住院，这将大大改善患者的生活质量。

总而言之，该项研究表明，在AIP小鼠模型中，重组蛋白治疗可长期增加PBGD在小鼠肝部和脑部的表达，从而减轻疼痛和运动神经病变等症状。这预示着该方法将有可能有效减轻AIP患者的中枢和外周症状，为人类彻底战胜卟啉病奠定基础。

同时，本研究也论证了一个将治疗性重组蛋白运送到实质肝细胞发挥功能从而纠正肝酶缺陷的系统方法，这将为其他代谢性疾病提供新的治疗思路。

本研究中所使用的重组蛋白rApoAI-PBGD、rApoAI-PBGDms等均由金斯瑞助力提供。

作为拥有各种重组蛋白和抗体表达平台，能够提供综合服务的领先供应商，金斯瑞寻求与世界各地的科学家合作，加速科研发现进程。金斯瑞专有的GenSmart?密码子优化技术和高密度表达平台能够确保在较短的时间内以灵活、经济的方式交付高质量的产品。

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