毅解真相黑热病or结缔组织病mNGS

在上周发布的黑热病or血液病？mNGS破解疑难感染发热的答案！（一）一文通过病例剖析阐释了黑热病患者的诊疗过程。本期，我们将继续以病例解析的方式探索引起不明原因持续间断性发热的病因。

病史及主诉

女性患者，49岁，1年余前患者无明显诱因出现发热，体温38.5℃，无规律性，无寒战、流涕、头痛、咳嗽，后发现双下肢数个红色圆形斑疹，瘙痒，无渗出，至诊所，给予“快克等”口服3天，无好转，医院查血常规：WBC3.5*10?9/L；RBC3.79*10?12/L,PLT65*10?9/L,CRP54.39mg/L，以“发热待查”入院治疗。给予“美洛西林、热毒宁、维生素C、维生素b6等”输液治疗，期间发现血糖偏高，最高8.0mmol/L，未予特殊治疗，入院后完善骨髓涂片：三系增生，粒细胞浆颗粒增多增粗，考虑感染骨髓象，彩超示：脾大，诊断考虑“感染性发热”，继续上述药物治疗11天，皮疹消退后又反复新出，体温正常出院，后再次出现发热，体温39.5℃，伴畏寒，汗多，再次医院住院治疗，查“白细胞、血小板低”，骨髓活检示增生极度减低，未见病态造血，给予“输液”治疗15天，体温正常出院，后上述症状反复，皮疹有新出，为进一步诊治来院就诊，骨穿查及“利什曼原虫”，诊断“黑热病”，给予“葡萄糖酸锑钠”治疗2个疗程，2次骨穿阴性出院。出院后体温正常，仍反复皮疹，“细胞、血小板具体不详”，医院，考虑“血管炎”，给予“激素”治疗，皮疹消退，后仍反复，1月余前至郑州大学一附院，行PET-CT排除肿瘤，不诊断“风湿性疾病”，仍怀疑“黑热病”，建议医院，门诊查“黑热病抗体阳性，骨髓涂片查及疑似利什曼原虫”，考虑黑热病复发，现为进一步治疗，门诊以“1.黑热病；2.皮疹待查”收住感染科，发病以来，患者神志清，精神欠佳，饮食及睡眠一般，大小便正常，体重无明显变化。

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既往史

平素身体一般，2年医院行“回盲部管状腺切除术”，2年医院行“脑膜瘤切除术”，期间有“输血”（具体不详），34年前患“胸膜炎”医院治疗后好转。

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个人史

出生生长于林州茶店乡，25年前嫁至安阳市内黄县，后间断回林州探亲，.07-.11于林州茶店乡郝家窑居住5月左右，当地有黑热病病例。

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入院查体

T：36.0℃，贫血貌，躯干及四肢可见散在面积大小不等暗红色斑疹，心肺查体无异常，肝脏肋下及剑突下未触及，脾脏肋下6cm可触及。

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入院诊断

1.黑热病；2.皮疹待查：结缔组织病？莱姆病？其它？

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辅助检查

腹部彩超：肝实质回声弥漫性改变（脂肪肝，建议本院F超定量检测肝脂肪酸变形程度），门静脉增宽，胆囊壁毛糙，脾大并脾静脉增宽；心脏彩超：二尖瓣少量反流，三尖瓣少量反流，左室舒张功能下降，EF64%；胸部CT:考虑左肺陈旧性病灶；血常规：白细胞2.25*10?9/L↓，中性粒细胞百分比68.50%，红细胞3.45*10?12/L↓，血红蛋白98g/L↓，血小板83*10?9/L↑，白球比0.65↓

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.09.18

血沉51mm/h↑，骨髓涂片可查及利什曼原虫。给予葡萄糖酸锑钠6ml静滴qd×9天，复查骨穿未找到利什曼原虫。

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.09.19-20

彩超：脾大（厚度78mm，肋下46mm（腋前线））；

.09.20外周血Q-mNGS?定量宏基因组测序，结果如下：

婴儿利什曼原虫（Qindex：.52），杜氏利什曼原虫（Qindex：.84）。

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.09.28

血沉：32mm/h↑，彩超：脾大（厚度57mm，肋下45mm（腋前线））

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.09.30

再次进行外周血Q-mNGS?定量宏基因组测序：婴儿利什曼原虫（Qindex：.79），杜氏利什曼原虫（Qindex：.61），后给予锑剂加量至9ml静滴qd×9天，复查骨穿阴性。

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.10.02

总蛋白70..6g/L，白蛋白36.3g/L↓，球蛋白34.5g/L↑，白球比1.05↓，谷丙转氨酶70U/L↑，谷草转氨酶60U/L↑，血沉13mm/h，彩超：脾大（厚度49mm，肋下23mm（腋前线））。

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.10.09

血常规，白细胞2.59*10?9/L↓，中性粒细胞计数1.59*10?9/L↓，淋巴细胞计数0.70*10?9/L↓，红细胞3.45*10?12/L↓，血红蛋白g/L，血小板78*10?9/L↓；生化：总蛋白71.6g/L，白蛋白32.6g/L↓，球蛋白39.0g/L↑，白球比0.84↓，谷丙转氨酶69U/L↑，谷草转氨酶57U/L↑，血沉20mm/h，彩超：脾大（厚度56mm，肋下43mm（腋前线））。

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.10.12

Q-mNGS?定量宏基因组测序：杜氏利什曼原虫物种复合群（Qindex：.36），给予锑剂加量至12mL静滴qd×6天。

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.10.20

白细胞2.63*10?9/L↓，中性粒细胞计数1.66*10?9/L↓，淋巴细胞计数0.66*10?9/L↓，红细胞3.66*10?12/L↓，血红蛋白g/L，血小板91*10?9/L↓。

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.10.22

Q-mNGS?定量宏基因组测序：杜氏利什曼原虫物种复合群（Qindex：.04），继续给予锑剂加量至9ml静滴qd×7天；患者出现双大腿疼痛，考虑锑剂副作用，停用。

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.10.28

白细胞3.29*10?9/L↓，中性粒细胞计数2.14*10?9/L↓，淋巴细胞计数0.77*10?9/L↓，红细胞3.99*10?12/L，血红蛋白g/L，血小板92*10?9/L↓；总蛋白73.9g/L，白蛋白39.1g/L↓，球蛋白34.8g/L↑，白球比1.12↓，谷丙转氨酶63U/L↑，谷草转氨酶52U/L↑。

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.11.28

Q-mNGS?定量宏基因组测序，结果如下：未检出杜氏利什曼原虫。

#总结

#利什曼原虫

利什曼原虫泛指利什曼虫属的锥体虫科原虫。在我国流行的是杜氏利什曼原虫，主要通过雌性白蛉叮咬传播，临床特征主要表现为长期不规则的发热、脾脏肿大、贫血、消瘦、白细胞计数减少和血清球蛋白的增加。我国主要流行于长江以北地区，目前主要的分布区域为甘肃南部、四川北部及新疆。

若未经治疗，死亡率75%以上。杜氏利什曼原虫侵入人体后，一般都是引起以内脏为主的全身感染，但由于机体的免疫反应不同，也可只局限于皮肤或淋巴结内。骨髓、淋巴结、脾脏穿刺镜检是内脏利什曼病最可靠的确诊实验。这些检查的特异性均较高，但敏感性有差异，骨髓穿刺最为常用，原虫检出率为53%～86%，而淋巴结穿刺的阳性检出率仅53%～65%，脾脏穿刺液敏感性93%～99%，但不安全而少用。基于rK39抗原的免疫层析检测（ICA）具有极高的敏感性（93%～%）和特异性（97%～98%）。病原宏基因组检测（mNGS）不需要培养，不需要前提假设，从临床样品中提取核酸,利用基因组学的方法研究样品中所有微生物的种类和含量。且具有检测时间短，效率高等优势，已经被逐步应用于感染疾病病原检测。Q-mNGS?定量宏基因组测序除了可以检测病原，还能用于评估感染疗效：Qindex反应了样本中病原体核酸的真实含量，结合患者临床症状和其他检测指标，协助临床医生评估患者病情；亦可通过比较患者抗感染治疗前后的Qindex，评估抗感染治疗后对于感染控制的评估。

WHO于年发布的对于内脏利什曼病治疗意见中也推荐两性霉素B脂质体作为首选，其有效率90%以上，复发率1%，复发后治疗仍有效。《热病》也作了相同推荐。两性霉素B脂质体治疗总剂量为5～20mg/kg，分次静滴。除两性霉素B外，米替福新、巴龙霉素也均有较好的疗效，治愈率80%～90%，而喷他脒在非流行区可做一线用药，流行区用作锑剂无效的补救方案，但因诱发糖尿病的副作用且疗效逐年递减，现已很少使用。

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