20药一药物对机体的作用

第一节　药物作用的两重性

　　一、药物的作用与效应 　　药效学：研究药物对机体的作用和作用机制。 　　药物作用：药物对机体的初始作用。 　　药物效应或药理效应：药物初始作用引起的机体原有生理、生化等功能或形态的变化，是药物作用的结果。 　　如去甲肾上腺素与血管平滑肌细胞的α受体结合属于去甲肾上腺素的药物作用，而去甲肾上腺素引起的血管收缩、血压上升为其药物效应。 　　药物作用与药物效应有先后顺序、因果关系。 　　药物作用具有两重性，即治疗作用和不良反应。 　　药物效应是机体器官原有功能水平的改变，功能的增强称为兴奋，功能的减弱称为抑制。 　　咖啡因兴奋中枢神经以及肾上腺素引起的心肌收缩力加强、心率加快、血压升高等均属兴奋； 　　阿司匹林退热以及苯二氮类药物镇静、催眠等均属抑制。 　　

　　影响药物作用的因素包括药物方面和机体方面。 　　1.药物因素：药物理化性质、药物剂量、给药时间和方法、疗程、药物剂型和给药途径等。“药” 　　 　　2.机体因素：“人” 　　生理因素：年龄、性别、体重； 　　精神因素：精神状态和心理活动； 　　疾病因素：心脏疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、胃肠疾病、营养不良、酸碱平衡失调、电解质紊乱和发热等； 　　遗传因素：药物作用靶点、转运体和代谢酶的遗传多态性，表现为种属差异、种族差异、个体差异和特异体质； 　　时辰因素：生物节律变化； 　　生活习惯与环境：饮食和环境物质。

　　 　　二、药物作用的特异性和选择性 　　1.特异性：药物作用于特定靶点。取决于药物的化学结构，决定于构效关系。 　　阿托品特异性地阻断M胆碱受体，而对其他受体影响不大。 　　2.选择性：在一定剂量下，药物对不同组织器官作用的差异性。有些药物可影响机体的多种功能，有些药物只影响机体的一种功能，前者选择性低，后者选择性高。 　　药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，即二者不一定平行。 　　阿托品特异性地阻断M胆碱受体，但其药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经系统都有影响，而且有的兴奋、有的抑制。 　　作用特异性强、效应选择性高的药物应用时针对性较强。反之，效应广泛的药物一般副作用较多。但效应广泛的药物在复杂病因或诊断未明时也有其好处，例如广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。 　　药物作用选择性的基础：药物在体内的分布不均匀、机体组织细胞的结构不同、生化机能存在差异等。 　　药物作用的选择性一般是相对的，有时也与药物的剂量有关。例如，小剂量的阿司匹林有抗血小板聚集、抑制血栓形成的作用，较大剂量发挥解热镇痛作用，大剂量则具有抗炎抗风湿作用。 　　药物作用的选择性是药物分类和临床应用的基础。

　　三、药物的治疗作用 　　药物的治疗作用：患者用药后所产生的符合用药目的达到防治疾病的作用。根据药物所达到的治疗效果，分为对因治疗、对症治疗和补充（替代）治疗。 　　1.对因治疗：指用药后能消除原发致病因子，治愈疾病的药物治疗。使用抗生素杀灭病原微生物从而控制感染性疾病。 　　2.对症治疗：指用药后能改善患者疾病的症状。应用解热镇痛药降低高热患者的体温、缓解疼痛；硝酸甘油缓解心绞痛；抗高血压药降低患者过高的血压等。 　　3.补充疗法：指补充体内营养或代谢物质不足，又称替代疗法。补充铁制剂治疗缺铁性贫血；补充胰岛素治疗糖尿病。 　　补充疗法也可以纠正发病原因，但引起缺乏症的原发病因并未去除，因此严格讲与对因治疗并不相同。与不同。 　　对因治疗比对症治疗重要； 　　但对一时诊断未明、病因不清、暂时无法根治的严重危及患者生命的症状，对症治疗也重要。如休克、惊厥、心力衰竭、心跳或呼吸暂停等。对症治疗可解除患者痛苦，维持生命指征，赢得对因治疗的时间。 　　对因和对症两种治疗应相辅相成，不可偏废。 　　临床实践应遵循“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”原则。

　　 　　四、药物的不良反应 　　药物不良反应（ADR）：不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应。 　　世界卫生组织：为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理机能，在正常用法、用量下服用药物后机体所出现的非期望的有害反应。 　　我国《药品不良反报告和监测管理办法》：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 　　该定义排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况。 　　药物不良反应是药物本身所固有的特性与机体相互作用的结果。 　　药物不良事件（ADE）：在药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件。 　　药物不良事件不一定与药物治疗有因果关系，包括药物不良反应、药物标准缺陷、药物质量问题、用药失误和药物滥用等。 　　药物不良事件可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒 　　多数药物不良反应是药物固有的效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定能够避免。 　　少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病，例如庆大霉素引起的神经性耳聋、肼屈嗪引起的红斑性狼疮等。

　　1.副作用：在药物按正常用法用量使用时，出现的与治疗目的无关的不适反应。副作用是药物固有的药理作用所产生的，由于药物作用的选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用作为治疗目的时，其他效应就成为副作用。药物的副作用随用药目的变化而变化，一般反应较轻微并可预料，多数可以恢复。 　　阿托品用于解除胃肠痉挛时，会引起口干、心悸、便秘等副作用；用于麻醉前给药时，其抑制腺体分泌作用可减少呼吸道分泌，可以防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生，从而成为治疗作用。 　　2.毒性反应：在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应。毒性反应通常比较严重，一般也是可预知，应避免发生。 　　急性毒性反应：短期内过量用药引起的毒性，多损害循环、呼吸及神经系统功能。 　　慢性毒性反应：长期用药时由于药物在体内蓄积而逐渐发生的毒性，多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。 　　致癌、致畸胎和致突变反应属于慢性毒性范畴。 　　3.后遗效应：在停药后，血药浓度已降至最小有效浓度以下时残存的药理效应。 　　服用巴比妥类催眠药后，次晨出现的乏力、困倦等“宿醉”现象； 　　长期应用肾上腺皮质激素，可引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药，可出现肾上腺皮质功能低下，数月难以恢复。 　　4.停药反应：患者长期应用某种药物，突然停药后出现原有疾病加剧的现象，又称回跃反应或反跳。 　　长期应用β受体阻断药普萘洛尔治疗高血压、心绞痛等，可使β受体密度上调而对内源性去甲肾上腺素能神经递质的敏感性增高，如突然停药，则会出现血压升高或心绞痛发作； 　　长期服用中枢性降压药可乐定治疗高血压，突然停药，次日血压明显升高。 　　临床对这类药物，如需停药，应逐步减量，以免发生危险。

　　5.继发反应：是继发于药物治疗作用之后的不良反应，是治疗剂量下治疗作用本身带来的间接结果。 　　长期应用广谱抗生素，使敏感细菌被杀灭，而非敏感菌（如厌氧菌、真菌）大量繁殖，造成二重感染。 　　6.变态反应：机体受药物刺激所发生的异常免疫反应，引起机体生理功能障碍或组织损伤，也称过敏反应。 　　变态反应常见于过敏体质患者，反应性质与药物原有效应和剂量无关，用药理性拮抗药解救无效；严重程度差异很大；一种或多种症状同时出现；停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。 　　致敏物质：药物本身，代谢物和杂质。 　　临床上对于易致过敏的药物或过敏体质的患者，用药前应进行过敏试验，阳性反应者禁用或脱敏后使用。少数假阳性或假阴性反应。 　　7.特异质反应：少数特异体质患者对某些药物反应异常敏感。这种反应不是免疫反应，故不需预先的敏化过程。 　　现已知特异质反应多是先天遗传异常所致的反应。 　　先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的疟疾患者服用伯氨喹后，容易发生急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症； 　　假性胆碱酯酶缺乏者，应用骨骼肌松弛药琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。 　　8.依赖性：长期应用某种药物后所造成的一种强迫要求连续或定期使用该药的行为或其他反应。“爽”或“避免不爽”。 　　依赖性可分为生理依赖性和精神依赖性。 　　生理/躯体依赖性：中枢神经系统对长期使用的药物所产生的一种身体适应状态；一旦停药，将发生一系列生理功能紊乱，称为戒断综合征。 　　精神依赖性/成瘾性：多次用药后使人产生欣快感，导致用药者在精神上对所用药物有一种渴求连续不断使用的强烈欲望，继而引发强迫用药行为，以获得满足和避免不适感。

第二节　药物作用的量-效和时-效规律与评价

　　一、药物的量-效关系 　　量-效关系，即药物剂量与效应的关系，是指在一定剂量范围内，药物的剂量（或浓度）增加或减少时，其效应随之增强或减弱，两者间有相关性。 　　量-效关系可用量-效曲线或浓度-效应曲线表示，定量地反映药物作用特点，为临床用药时提供参考。 　　药理效应按性质可分为量反应和质反应。 　　量反应：药理效应的强弱呈连续性量的变化，可用数量或最大反应的百分率表示。如血压、心率、尿量、血糖浓度等，研究对象为单一的生物个体。 　　

　　以药理效应强度为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标，进行作图，得到直方双曲线（A图，非量-效曲线）。 　　将药物浓度或剂量改用对数值作图，则呈现典型的S形曲线（B图），即量反应的量-效曲线。 　　在整体动物实验，以给药剂量表示； 　　在离体实验，则以药物浓度表示。 　　 　　质反应：药理效应为反应的性质变化。 　　质反应一般以阳性或阴性、全或无的方式表示，如存活与死亡、惊厥与不惊厥、睡眠与否等，研究对象为一个群体。如果用累加阳性率与对数剂量（浓度）作图，质反应亦呈S形曲线。 　　量变引起质变。量反应是个体，质反应是群体。 　　 　　

　　1.斜率：在效应为16%～84%区域，量-效曲线几乎呈直线，其与横坐标夹角的正切值。 　　斜率大小在一定程度上反映了临床用药的剂量安全范围，斜率较陡的提示药效较剧烈，较平坦的则提示药效较温和。 　　联想到上坡，坡陡峭，不安全，但上升快（药效急）；坡平缓，安全，但上升慢（药效缓）。 　　 　　 　　2.最小有效量/阙剂量：引起药理效应的最小药物剂量。 　　最低有效浓度/阈浓度：引起药理效应的最低药物浓度。 　　注意换个说法，意思不变：刚刚能引起药理效应的药量或浓度。

　　3.最大效应/效能（Emax）：在一定范围内，增加药物剂量或浓度，其效应随之增加，但效应增至一定程度时，若继续增加剂量或浓度而效应不再继续增强，此药理效应的极限称为最大效应。 　　效能反映了药物的内在活性，在质反应中阳性率达%。阿片类镇痛药效能高，能解除剧痛；阿司匹林类解热镇痛药镇痛效能低，只能用于一般轻、中度疼痛。 　　 　　联想到人的身高，到了一定年龄，再也不能长个儿了。效能就是S形曲线的最高点。比效能，就是比S形曲线的个头。

　　4.效价强度：能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对剂量或浓度。 　　效价强度用于作用性质相同的药物之间的等效剂量或浓度的比较，其值越小则强度越大。 　　联想到百米跑，同样的距离，用时最短的就是最能跑的选手。所以，数值越小，就越能跑，效价强度就越大。 　　 　　效能和效价强度反映药物的不同性质，具有不同的临床意义。 　　利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较，环戊噻嗪的效价强度约为氢氯噻嗪的30倍，但二者效能相同，而二者无论剂量如何增加，都不能达到呋塞米所产生的效能（利尿效果）。 　　

　　5.半数有效量（ED50）：引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量，分别用半数有效量（ED50）及半数有效浓度（EC50）表示。 　　表示药物的药效。数值越大，表明药效越差；数值越小，表明药效越强。 　　 　　如效应指标为死亡，则称半数致死量（LD50）。表示药物的毒性。数值越大，药物的毒性越小；数值越小，毒性越大。联想到见血封喉的毒药，一点点人就死了，毒性很大。 　　如果是50%试验动物出现中毒（Toxic）的量，则称半数中毒量（TD50）。 　　

　　治疗指数（TI）：LD50/ED50。 　　联想到LED灯，所以是LD50/ED50，LD50在上，ED50在下。表示药物的安全性，数值越大越安全。 　　 　　但治疗指数大的药物不一定安全，因为量效曲线与毒效曲线的首尾仍可能出现重叠，即ED95可能大于5%中毒死亡量LD5。 　　联想：安全的药物，最好是起效剂量和中毒剂量之间离得越远越好，中间有个安全窗，缓冲带。 　　

　　二、药物的时-效关系 　　时-效关系：用药之后随时间的推移，由于体内药量（或血药浓度）的变化，药物效应随时间呈现动态变化的过程。 　　时-量曲线：以时间为横坐标、血药浓度为纵坐标作图可得。 　　时-效曲线：以时间为横坐标、药理效应为纵坐标作图可得。 　　 　　1.起效时间：给药至时-效曲线与有效效应线首次相交点的时间，代表药物发生疗效以前的潜伏期。 　　2.最大效应时间：给药后作用达到最大值的时间。 　　3.疗效维持时间：指从起效时间开始到时-效曲线下降到与有效效应线再次相交点之间的时间。这一参数对连续多次用药时选择用药的间隔时间有参考意义。 　　4.作用残留时间：曲线从降到有效效应线以下到作用完全消失之间的时间。可能产生药物作用蓄积。防止蓄积中毒。临床上最容易发生蓄积中毒的药物是口服抗凝药和洋地黄类，需注意。 　　多数情况下，时-量曲线与时-效曲线一样也能反映药理效应的变化，但有些药物必须在体内生物转化后才呈现活性，或者药物作用是通过其他中间步骤产生的间接作用及继发作用，这些过程都需要时间，因此时-量曲线和时-效曲线的变化在时间上可能不一致。 　　另一方面，地西泮在体内生成的去甲地西泮具有活性，而且半衰期比母体药物更长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用（利培酮与其代谢物帕利哌酮）。时-量曲线和时-效曲线可以互相参考而不能互相取代。

第三节　药物的作用机制与受体

　　一、药物的作用机制 　　大多数药物作用：药物与机体生物大分子之间的相互作用引起的机体生理、生化功能改变。 　　药物作用的靶点：药物与机体结合的部位。 　　己知药物作用靶点涉及受体、酶、离子通道、核酸、免疫系统（环孢素、左旋咪唑）、基因等。此外，有些药物通过理化作用或补充体内所缺乏的物质而发挥作用。 　　（一）作用于受体 　　大多数药物作用于受体发挥药理作用。 　　胰岛素激活胰岛素受体；阿托品阻断副交感神经末梢支配效应器细胞上的M胆碱受体；肾上腺素激活α、β受体等。 　　（二）影响酶的活性 　　酶具有立体结构特异性、高度敏感性和高度活性。 　　许多药物抑制酶活性产生治疗作用。抗高血压药依那普利抑制血管紧张素Ⅰ转化酶；解热、镇痛、抗炎药阿司匹林抑制环氧合酶；治疗充血性心力衰竭药地高辛抑制Na+，K+-ATP酶。 　　一些药物激活酶活性产生治疗作用。尿激酶激活血浆纤溶酶原；碘解磷定复活有机磷酸酯抑制的胆碱酯酶。 　　有些药物作用于药物代谢酶，引起药物-药物相互作用。苯巴比妥诱导肝药酶，氯霉素抑制肝药酶，影响药物代谢。 　　有些药物本身就是酶，如胃蛋白酶、胰蛋白酶等。

　　（三）影响细胞膜离子通道 　　药物可直接作用于离子通道，产生药理作用。 　　局麻药利多卡因抑制Na+通道，阻断神经冲动的传导，产生局麻作用；钙通道阻滞药硝苯地平可以阻滞Ca2+通道，降低细胞内Ca2+浓度，引起血管舒张，产生降压作用；抗心律失常药可分别影响Na+、K+或Ca2+通道，纠正心律失常；阿米洛利阻滞肾小管Na+通道；米诺地尔激活血管平滑肌ATP敏感K+通道等。 　　（四）干扰核酸代谢 　　有些药物化学结构与体内正常代谢物非常相似，参与机体代谢过程，却往往不能引起代谢的生理效果，最后导致抑制或阻断代谢的后果，属于伪品掺入，这一类药物称为抗代谢药。 　　氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入肿瘤细胞DNA、RNA中，干扰蛋白质合成而发挥抗肿瘤作用；磺胺类抗菌药通过抑制敏感细菌体内叶酸的代谢而干扰核酸的合成。 　　（五）补充体内物质 　　有些药物通过补充生命代谢物质，治疗相应的缺乏症。 　　补充铁剂治疗缺铁性贫血；补充胰岛素治疗糖尿病；补充维生素K、多种微量元素等。 　　 　　（六）改变细胞周围环境的理化性质 　　有些药物是通过简单的化学反应或物理作用而产生药理效应。 　　口服氢氧化铝、三硅酸镁等抗酸药中和胃酸，可用于治疗胃溃疡；静脉注射甘露醇，其在肾小管内产生高渗透压而利尿；二巯基丁二酸钠等络合剂可将汞、砷等重金属离子络合成环状物，促使其随尿液排出以解毒。此外，渗透性泻药硫酸镁和血容量扩张药右旋糖酐等通过局部形成高渗透压而产生相应的效应。

　　（七）影响生理活性物质及其转运体 　　很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运，需要转运体参与，药物干扰这一环节可产生明显的药理效应。 　　噻嗪类利尿药抑制肾小管Na+-Cl-转运体，从而抑制Na+-K+、Na+-H+交换而发挥排钠利尿作用；丙磺舒竞争性抑制肾小管对弱酸性代谢物的转运体，抑制原尿中尿酸再吸收，可用于痛风的治疗。 　　（八）影响机体免疫功能 　　机体的免疫应答有两种类型：天然免疫应答（非特异性免疫应答）和获得性免疫应答（特异性免疫应答）。 　　近20年来，为防治移植排异反应和自身免疫性疾病如哮喘、过敏及某些炎症等而发展起来的免疫耐受治疗策略。 　　免疫抑制药环孢素：用于器官移植的排斥反应； 　　免疫增强药左旋咪唑：用于免疫缺陷性疾病的治疗。 　　（九）非特异性作用 　　有些药物并无特异性作用机制，而主要与理化性质有关。 　　消毒防腐药对蛋白质有变性作用，因此只能用于体外杀菌或防腐，不能内服。另外，还有酚类、醇类、醛类和重金属盐类等蛋白沉淀剂。有些药物利用自身酸碱性，产生中和反应或调节血液酸碱平衡，如碳酸氢钠、氯化铵等。

　　二、药物的作用与受体 　　受体：年Ehrlich提出。一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 　　配体：能与受体特异性结合的物质。极高识别能力。 　　内源性配体：体内存在的生理功能调节物质，如神经递质、激素、自身活性物质等。 　　外源性配体：能与受体特异性结合的药物等外来物质。 　　配体多充当第一信使角色。

　　（一）受体的特性：5项，多吃灵芝可以特别饱。 　　1.饱和性：受体数量有限，能与其结合的配体量也有限，因此受体具有饱和性，在药物的作用上反映为最大效应/效能。受体具有饱和性，因此作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。 　　2.特异性：受体对其配体有高度识别能力，对配体的化学结构与立体结构具有很高的专一性，特定的受体只能与其特定的配体结合，产生特定的生物学效应。同一化合物的不同光学异构体与受体的亲和力相差很大。 　　3.可逆性：配体与受体的结合是化学性的，既要求两者的构象互补，还需要两者间有相互吸引力。绝大多数配体与受体结合是通过分子间的吸引力如范德华力、离子键、氢键，是可逆的。受体与配体所形成的复合物可以解离，也可被另一种特异性配体所置换。少数配体与受体结合是通过共价键结合，后者形成的结合难以逆转。配体与受体复合物解离后可得到原来的配体而非代谢物。 　　4.灵敏性：受体能识别周围环境中微量的配体，只需很低浓度的配体就能与受体结合而产生显著的效应。5×10-19mol/L的乙酰胆碱溶液就能对蛙心产生明显的抑制作用。 　　5.多样性：同一受体可广泛分布于不同组织或同一组织不同区域，受体密度不同。受体多样性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理和药理因素调节，处于动态变化之中。 　　（二）药物与受体相互作用学说 　　受体学说从分子水平阐述机体生理病理过程、药物作用及其机制、药物分子结构与其效应之间的关系。公认药效学基本理论。 　　1.占领学说：药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应不仅与被占领的受体数量成正比，也与药物-受体之间的亲和力和药物的内在活性（α）相关。内在活性大的药物只需要占领少部分受体，即可产生最大效应，并不需要占领全部受体。 　　2.速率学说：药物作用主要取决于药物与受体结合及分离的速率，而与药物占领受体量无关。 　　3.二态模型学说：活化态和失活态两种状态的受体，可相互转化，处于动态平衡。激动药与活化态受体亲和力大，结合产生效应。 　　

　　（三）受体的类型和性质 　　药物或内源性配体被特异受体识别，并与其结合，经一系列复杂的信号转导过程引起细胞内效应器活性变化，调节细胞的各种活动。一个（G）梨（离子通道）没（酶）内核（胞内，核） 　　1.G-蛋白偶联受体：与三磷酸鸟苷（GTP）结合调节蛋白（简称G-蛋白）相偶联的受体。G-蛋白是细胞外受体和细胞内效应分子的偶联体。 　　 　　2.离子通道受体：分配体门控离子通道及电压门控离子通道。包括N型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体等。 　　3.酪氨酸激酶受体：胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性，称为酪氨酸蛋白激酶受体。 　　4.细胞内受体：甾体激素、甲状腺激素、维生素D及维生素A受体是可溶性的DNA结合蛋白，其作用是调节某些特殊基因的转录。 　　甾体激素受体存在于细胞质内，与相应的甾体激素结合形成复合物后，以二聚体的形式进入细胞核中发挥作用。 　　甲状腺激素受体存在于细胞核内，功能与甾体激素大致相同。 　　细胞核激素受体本质上属于转录因子，激素则是这种转录因子的调控物。 　　5.其他酶类受体：鸟苷酸环化酶（GC）也是一类具有酶活性的受体，分2类，一类为膜结合酶，另一类存在于胞质中。心钠肽可兴奋GC，使GTP转化为cGMP而产生生物效应。

　　（四）受体作用的信号转导 　　药物（配体）与受体相互作用所引起的效应主要有赖于细胞内的信号转导系统。 　　1.第一信使：多肽类激素、神经递质、细胞因子及药物等细胞外信使物质。大多数第一信使不能进入细胞内，而是与靶细胞膜表面的特异受体结合，激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变，从而调节细胞功能。 　　 　　2.第二信使 　　最早发现的第二信使是环磷酸腺苷（cAMP），还有环磷酸鸟苷（cGMP）、二酰基甘油（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、前列腺素（PGs）、Ca2+、廿碳烯酸类（花生四烯酸）和一氧化氮（NO）等。 　　NO：既有第一信使特征，也有第二信使特征。 　　细胞膜前盖一二三四环。 　　3.第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。 　　

　　（五）受体的激动药和拮抗药（阻断药） 　　药物和受体结合产生效应，不仅要有亲和力，还要有内在活性。两药亲和力相等，其效应取决于内在活性强弱；当内在活性相等时，则取决于亲和力的大小。 　　内在活性用α表示，0≤α≤%。 　　1.激动药：与受体既有亲和力，又有内在活性，能与受体结合，并激活受体而产生效应。 　　完全激动药：亲和力和内在活性（α=1）都很高； 　　部分激动药：亲和力高，内在活性不强（0α1）；span="" 　　反向（负性）激动药：有些药物（如苯二氮类）对失活态的受体亲和力大于活化态。 　　部分激动药量-效曲线高度（Emax）较低，即使增加剂量，也不能达到完全激动药的最大效应；相反，却可因其占领受体，而拮抗激动药的部分药理效应。 　　如完全激动药吗啡（α=1）和部分激动药喷他佐辛（α=0.25）合用时，当喷他佐辛和吗啡都在低浓度时，产生两药作用相加效果；当喷他佐辛和吗啡的用量达到一个临界点时，吗啡产生的效应相当于喷他佐辛的最大效应，此时随着喷他佐辛浓度增加发生对吗啡的竞争性拮抗。喷他佐辛小剂量产生激动作用，大剂量产生拮抗作用。

　　2.拮抗药：虽具有较强的亲和力，但缺乏内在活性（α=0），故不能产生效应；但由于占据一定数量受体，反而可拮抗激动药的作用。如纳洛酮为阿片受体阻断药，普萘洛尔是β肾上腺素受体阻断药。 　　部分拮抗药：有些药物以拮抗作用为主，但还有一定的激动受体的效应。如氧烯洛尔是β肾上腺素受体部分阻断药。 　　拮抗药分竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。 　　竞争性拮抗药的重要特征：激动药的量效曲线平行右移，但其最大效应不变，阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮抗药，可使乙酰胆碱的量-效曲线平行右移，但不影响乙酰胆碱的效能。 　　拮抗参数（pA2）：表示竞争性拮抗药与受体的亲和力，大小反映竞争性拮抗药对其激动药的拮抗强度。 　　

　　（六）受体的调节 　　受体的调节方式有脱敏和增敏两种类型。 　　受体脱敏：在长期使用一种激动药后，组织或细胞受体对激动药敏感性和反应性下降的现象。如临床长期应用异丙肾上腺素治疗哮喘，可以引起异丙肾上腺素疗效逐渐变弱。另外，维生素A还可使胰岛素受体脱敏。 　　据产生机制不同，受体脱敏分同源脱敏和异源脱敏。 　　同源脱敏/特异性脱敏：只对一种类型的受体激动药的反应下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变。 　　同源脱敏往往是由于受体蛋白磷酸化、受体结构破坏、受体定位改变及受体合成减少等所致。 　　如胰岛素受体、生长激素受体、黄体生成素受体、血管紧张素Ⅱ受体等肽类配体的受体都存在同源脱敏。 　　异源脱敏/非特异性脱敏：受体对一种类型的激动药脱敏，而对其他类型受体的激动药也不敏感。 　　异源脱敏可能由于所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制，或受调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节。 　　受体增敏：与受体脱敏相反，因长期应用拮抗药或激动药水平降低，造成受体数量或敏感性提高。如高血压患者长期应用β受体拮抗药普萘洛尔时，突然停药，由于β受体的敏感性增高而引起“反跳”现象，导致血压升高。另外，磺酰脲类也可使胰岛素受体增敏。 　　若受体脱敏或增敏仅涉及受体数量或密度的变化，则分别称为受体下调或上调。

第四节　药效学方面的药物相互作用

　　药物相互作用：两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，药物之间或药物-机体-药物之间相互影响和干扰，改变了合用药物原有的理化性质、体内过程（吸收、分布、生物转化和排泄）以及机体对药物的敏感性，从而使药理效应或毒性效应发生变化。 　　药理效应变化：协同或拮抗作用。 　　毒性效应变化：不良反应减轻或增强，甚至出现新不良反应。 　　分类：体外理化作用、药动学和药效学。 　　（1）体外理化作用/配伍禁忌：多在体外发生。由于药物理化性质的差异，可能发生药物之间以及药物与赋形剂、辅料、溶媒等之间的相互作用，从而影响药物进入体内，甚至改变药物作用的性质。 　　理化配伍变化可表现为混浊、沉淀、变色或产气等外观变化，也可能发生肉眼观察不到的分解、取代或聚合现象，致使药物性质或作用发生改变。 　　引起药物配伍变化的理化原因：pH的改变、溶解度的改变、解离度的改变、盐析作用和氧化还原作用。 　　（2）药动学：联合用药时，药物的体内过程可因其联用药物的影响而有所改变，药物相互作用的药动学机制主要涉及吸收、分布、生物转化（代谢）、排泄四个方面，第七章第二、三节。 　　（3）药效学：一种药物增强或减弱另一种药物的药理学效应，而对药物血药浓度无明显影响，包括药物在同一受体部位或相同的生理、生化系统上作用的协同或拮抗。

　　 　　一、药物效应的协同作用 　　指两药同时或先后使用，可使原有的药效增强。 　　1.相加作用：两药合用的作用是两药作用之和。 　　阿司匹林与对乙酰氨基酚合用可使解热、镇痛作用相加（贝诺酯）； 　　高血压治疗常采用两种作用环节不同的药物合用，可使降压作用相加，而各药剂量减少，不良反应降低，如β受体阻断药阿替洛尔与利尿药氢氯噻嗪合用； 　　氨基糖苷类抗生素（庆大霉素、链霉素、卡那霉素或新霉素）间相互合用或先后应用增加听神经和肾脏毒性，应避免联合使用。 　　2.增强作用：两药合用时的作用大于单用时的作用之和，或一种药物虽无某种生物效应，却可增强另一种药物的作用。 　　磺胺甲噁唑与甲氧苄啶合用，抗菌作用增加10倍，由抑菌作用变成杀菌作用； 　　普鲁卡因注射液中加入少量肾上腺素，肾上腺素使用药局部的血管收缩，减少普鲁卡因的吸收，使其局麻作用延长，毒性降低。 　　3.增敏作用：某药可使组织或受体对另一药的敏感性增强。 　　钙增敏药作用于心肌收缩蛋白，增加肌钙蛋白C对Ca2+的亲和力，在不增加细胞内Ca2+浓度的条件下，增强心肌收缩力。

　　 　　二、药物效应的拮抗作用 　　药物效应的拮抗作用：两种或两种以上药物联合用药时的效果小于单用效果之和，或一种药物部分或全部抵抗另一种药物的作用，引起药效降低，包括生理性拮抗、生化性拮抗、化学性拮抗和药理性拮抗。 　　1.生理性拮抗：两个激动药分别作用于生理作用相反的两个特异性受体。 　　自体活性物质组胺可作用于H1组胺受体，引起支气管平滑肌收缩，使小动脉小静脉和毛细血管扩张，毛细血管通透性增加，引起血压下降，甚至休克；肾上腺素作用于β肾上腺素受体使支气管平滑肌松弛，小动脉、小静脉和毛细血管前括约肌收缩，可迅速缓解休克，用于治疗过敏性休克；组胺和肾上腺素合用则发挥生理性拮抗作用。 　　2.生化性拮抗：两药联合用药时一个药物的药效降低。例如，苯巴比妥诱导肝微粒体酶活性，使避孕药代谢加速，效应降低，使避孕失败。 　　3.化学性拮抗：两药联合用药时一个药物通过诱导化学反应形成合用药物的无活性复合物而使另外一个药物的药效降低。例如，肝素过量可引起出血，静注鱼精蛋白注射液解救，因后者是带有强大阳电荷的蛋白，能与带有强大阴电荷的肝素形成稳定的复合物，使肝素的抗凝血作用迅速消失。 　　4.药理性拮抗：当一种药物与特异性受体结合后，阻止激动药与其结合，从而降低药效。 　　组胺H1受体阻断药苯海拉明可阻断H1受体激动药的作用；β受体阻断药可阻断异丙肾上腺素的β受体激动作用。上述两药合用时的作用完全消失又称抵消作用，而两药合用时其作用小于单用时的作用则称为相减作用。

第五节　遗传药理学与临床合理用药

　　遗传药理学：研究机体遗传变异引起的药物反应性个体差异，以生化遗传学为基础，药理学和遗传学相结合的一门边缘学科。 　　研究目的：①解释和控制药物和毒物反应的变异性，确定药物异常反应与遗传的关系；②研究这种异常反应的分子基础及其临床意义；③研究基因对药物作用的影响及遗传病的药物治疗，为阐明药物反应个体差异找到理论根据，对提高疗效、减少和避免药物不良反应，实现个体化（精确）医疗提供理论基础；④利用遗传病患者对某些药物的异常反应来诊断某些遗传病的基因携带者，以及鉴别不同的遗传病。

　　 　　一、遗传变异对药物作用的影响 　　（一）药物反应差异与遗传因素的关系 　　机体因素：年龄、性别、遗传因素、疾病状态和心理因素等。 　　遗传因素：同卵双生子和异卵双生子对药物代谢或反应的显著差异而被证实。如异卵双生子安替比林和香豆素半衰期的变异程度比同卵双生子高6～22倍。 　　遗传因素对药动学的影响：通过引起药物代谢酶、药物转运体以及药物结合蛋白等的表达或功能发生改变，从而导致药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄发生改变，最终影响药物在作用部位的浓度。 　　遗传因素对药效学的影响：改变药物作用靶点（包括受体）对药物的反应性或敏感性以及下游信号分子的遗传多态性对药物效应的影响，而不影响作用部位药物的浓度。

　　（二）基因多态性与药物反应差异 　　基因多态性/遗传多态性：在一随机婚配的群体中，染色体同一基因位点上有两种或两种以上的基因型。 　　通常分为三种形式：限制性片段长度多态性（RFLP），DNA重复序列多态性和单核苷酸多态性（SNP）。 　　SNP是分布最广泛、含量最丰富、最稳定的一种可遗传的变异，广泛分布于基因的外显子、内含子或基因间区，通过影响基因的表达水平或所编码蛋白的氨基酸组成和功能而发挥作用。 　　1.药动学差异 　　（1）乙酰化作用：异烟肼通过N-乙酰基转移酶将异烟肼转变为乙酰化异烟肼而灭活。 　　人群可分快代谢者（EM）和慢代谢者（PM），慢代谢者是由于乙酰化酶的遗传缺乏，故代谢较慢。 　　不同种族慢代谢者发生率不同：埃及人高达83%、白种人50%左右、黄种人10%～30%、纽因特人仅为5%。 　　慢代谢者有80%发生多发性神经炎，而快代谢者仅20%有此不良反应。 　　异烟肼在体内可与维生素B6反应，使后者失活，从而导致维生素B6缺乏性神经损害，故一般服异烟肼需同时服用维生素B6以减轻此不良反应。 　　少数患者服用异烟肼后可发生肝炎，甚至肝坏死。发生肝损害者中86%是快代谢者，其原因是乙酰化异烟肼在肝中可水解为异烟酸和乙酰肼，后者对肝有毒性作用。 　　通过N-乙酰基转移酶进行乙酰化代谢的药物还包括磺胺二甲嘧啶、苯乙肼、普鲁卡因胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、氨苯砜等。 　　对这些药物慢代谢者，在服用肼苯哒嗪和普鲁卡因胺时可引起红斑狼疮，苯乙肼可引起镇静和恶心； 　　快代谢者由于毒性代谢产物乙酰肼屈嗪在体内积聚，更易发生肝脏毒性。 　　（2）水解作用：血浆假性胆碱酯酶缺乏的人（约1：）对琥珀胆碱水解灭活能力减弱，常规剂量应用时可以引起呼吸肌麻痹时间延长。

　　（3）氧化作用 　　①异喹胍氧化多态性：异喹胍4′-羟化代谢由CYP2D6催化，PM不能对异喹胍进行4′-羟化代谢。异喹胍4-羟化酶存在种族变异，PM在不同人群的分布率：埃及人为1.5%、加拿大人为12%、尼日利亚人为15%、瑞典人为5.4%、英国人为9%、日本人为0%，而中国藏族为1.52%、维吾尔族0.63%、蒙古族为0.81%、侗族为0.8%、苗族为0%。异喹胍PM者服用其治疗高血压时，会增加中毒危险（如直立性低血压）。异喹胍PM者对很多其他药物也是弱代谢者，包括β受体阻断药、抗心律失常药等。 　　②S-美芬妥英代谢多态性：美芬妥英是R-与S-构型的混旋体，在体内S-美芬妥英经芳香4位羟化生成4-羟美芬妥英，而R-美芬妥英则经历N位去甲基代谢。与S-美芬妥英4-羟化代谢多态性相关的药物，均为经过CYP2C19氧化代谢的药物，如地西泮、萘普生、普萘洛尔、奥美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、双氯芬酸、S-华法林、四羟基大麻酚、替诺昔康、吡罗昔康、布洛芬、氯喹、丙米嗪等。美芬妥英PM者使用这些药物时要特别警惕不良反应的发生。 　　（4）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏：主要表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般无症状，但在吃蚕豆或服用伯氨喹啉类药物后可出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。 　　G-6-PD缺乏症使用氧化性药物时容易发生药物性溶血。G-6-PD缺乏症呈世界性分布，我国主要分布于黄河流域以南各省，尤以广东、广西、海南、贵州、云南、四川发生率高，为4%～20%。G-6-PD缺乏症也是新生儿黄疸、某些感染性溶血（如病毒性肝炎、流感、大叶性肺炎、伤寒、腮腺炎等）发生的遗传背景，其中新生儿黄疸引起核黄疸可导致患儿智力低下，甚至死亡。 　　（5）乙醛脱氢酶与乙醇脱氢酶异常：乙醛脱氢酶是乙醇代谢的关键酶，约50%的亚洲人缺乏。乙醛脱氢酶缺乏者饮酒后血中乙醛水平明显升高，导致儿茶酚胺介导的血管扩张以及营养障碍症状，出现面部潮红、心率增快、出汗、肌无力等不良反应。约85%亚洲人群、5%～10%的英国人、9%～14%的法国人及20%的瑞士人，乙醇脱氢酶（乙醇代谢的另一种酶）所起作用约比通常的快5倍，这类人饮酒后也导致乙醛累积，引起广泛的血管扩张、面部潮红，以及代偿性心动过速。

　　2.药效学差异 　　（1）华法林活性降低：某些个体在应用治疗量的华法林后表现出非常低的抗凝血活性，要产生期望的药理效应，剂量需高达正常量的20倍。这些病例对华法林生物转化作用并无异常，其低活性可能是与遗传有关的华法林和其受体相结合的亲和力降低所致。 　　（2）胰岛素耐受性：分胰岛素受体缺陷病（胰岛素A型受体病）和B型胰岛素耐受。胰岛素耐受性是非胰岛素依赖性糖尿病的一个重要的发病机制，对胰岛素有耐受性的患者，每天常需数千单位的胰岛素。 　　（3）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药疗效降低：肾病患者应用ACE抑制药依那普利后，该插入型纯合子基因型（Ⅱ）患者蛋白尿和血压可得到明显改善，而缺失型基因型患者的蛋白尿和血压无明显改善。

　　 　　二、遗传药理学与个体化用药 　　临床在使用某些药物时，必须遵循个体化（精准）用药原则。不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良反应，这种现象称为个体对药物的特应性。 　　特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景。根据遗传药理学的研究，可以帮助临床进行个体化（精准）药物治疗方案的设计。 　　（一）合理选择药物 　　癌症患者进行巯鸟嘌呤化疗，通过基因型检测筛选出PM，为患者选择其他药物治疗或调整剂量，降低不良反应的发生率。 　　从瘤体等部位中分离出的有关耐药基因的多态性数据可以用来选择高敏感性药物，提高化疗效果，如长春碱、紫杉醇等。 　　治疗前通过遗传基因筛选可以确定某种治疗方式的有效人群，如群司珠单抗只有对于肿瘤细胞HER-2基因高表达的患者使用才可达到较理想的治疗效果。 　　（二）合理调整药物治疗剂量 　　奥美拉唑是H+，K+-ATP酶抑制药，用于治疗消化道溃疡及消化道反流，其单剂量药动学研究中，亚洲人AUC比白种人增加近40%，这种差异是由药物的不同代谢率引起的。 　　奥美拉唑是细胞色素酶CYP2C19的作用底物，近20%亚洲人为CYP2C19的突变纯合子形式，为弱代谢型，因此对于亚洲患者中的弱代谢型及肝功受损的患者，应调低剂量治疗。 　　（三）肿瘤分子靶向治疗中基因检测的临床意义 　　肿瘤分子靶向治疗是指通过检测肿瘤中是否存在导致肿瘤生长的基因突变或基因谱变化，以此确定针对特异性驱动基因突变的治疗方法。 　　基因检测（即分子靶标检测）是以研究疾病发生、发展过程中细胞分子生物学上的差异为基础，筛选和鉴定与疾病密切相关的蛋白质、核酸等生物大分子作为药物作用的靶点，通过靶向给药实现有效的靶向治疗及个体化治疗。 　　针对性基因检测主要分2类，一类是有药可治的基因突变；另一类是判断疗效的基因突变，避免盲目用药。

第六节　时辰药理学与临床合理用药

　　一、时辰药理学的研究内容 　　（一）时间生物学与时辰药理学 　　时间生物学：一门以研究生物节律，即生命活动的周期规律及其产生机制与应用的新兴交叉性生命学科。生物节律（生物周期性）是生命活动的基本特征之一。 　　时辰药理学：研究药物与生物的内源性周期节律变化的关系，是在对药物治疗效果进行研究的基础上，根据机体生物节律，选择合理药物用药时间的药理学分支学科。时辰药理学同时也是时间生物学的一个分支。 　　（二）时辰药效学和时辰毒理学 　　时辰药效学和时辰毒理学是研究机体对药物效应呈现的周期性节律变化规律的学科，分别以有效性或毒性作为研究重点。 　　如降血脂药辛伐他汀通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，抑制肝脏合成胆固醇从而起到降低低密度脂蛋白的作用。机体胆固醇的合成有昼夜节律，夜间合成增加。研究表明，夜间给予他汀类降脂药降低血清胆固醇的作用更强，推荐临睡前给药。 　　（三）时辰药动学 　　时辰药动学：是研究药物在体内过程中的节律变化。 　　铁剂吸收有明显的昼夜节律，19:00服用较07:00服用的吸收率增加一倍；茶碱5:00给药比22:00给药Cmax明显升高；卡马西平22:00时给药比8:00时给药Cmax明显升高。 　　传统给药方法有时可能达不到预期的治疗效果。例如传统的每日3次给药与每8小时等间隔给药，血药浓度变化很大，疗效也不一致。根据昼夜节律重新考虑用药方法，可提高疗效，减少不良反应。

　　（四）药物作用昼夜节律机制 　　1.组织敏感性机制 　　许多药物疗效及毒效的昼夜节律并不一定完全取决于药动学的昼夜节律差异，而可能是取决于药物的组织敏感性的昼夜差异。 　　呼吸道对组胺反应的敏感性在0:00～02:00最高，因此哮喘患者易在凌晨发作；皮肤对组胺或过敏原在19:00～23:00敏感性最高，赛庚啶的抗组胺作用在07:00时给药疗效可持续15～17小时，而19:00时给药则只能维持6～8小时。 　　2.受体机制 　　受体的敏感性、受体与药物的最大亲和力以及受体的浓度均呈现昼夜节律性变化。许多受体不仅有昼夜节律性变化，而且呈季节节律性变化。 　　吗啡15:00时给药的镇痛作用最弱，21:00时给药最强，而此效应差异与脑内药物浓度无相关性，故认为可能与脑内多巴胺受体的昼夜节律有关。 　　3.药动学机制 　　许多药物作用的昼夜节律有可能与其在血中浓度的昼夜节律性变化有关。血药浓度的昼夜节律性变化受多种因素的影响。 　　肾脏排泄能力，包括对电解质、尿酸及其他物质的排泄均有昼夜节律性变化。药物肾脏排泄不仅单次用药时有昼夜节律，而且多次用药期间仍可能呈昼夜节律变化。

　　 　　二、时辰药理学与药物应用 　　应用时辰药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗，这个研究领域称为时间治疗学。 　　（一）心血管药物的时辰应用 　　1.硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 　　硝苯地平对心绞痛发作的疗效存在一定的昼夜节律。日平均剂量80mg的硝苯地平对心肌缺血有明显的改善作用，几乎可完全取消通常于上午6～12时发生的心肌缺血高峰，对下午21～24时的心肌缺血保护作用强度明显不如前者。 　　2.阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 　　小剂量阿司匹林预防心肌梗死、心源性猝死效果肯定。随机、双盲、安慰剂对照研究发现，隔日口服阿司匹林mg可以明显抑制上午6～9时的心肌梗死的发作高峰，使该时段的发作率降低59.3%，但对其他时段发作率仅降低34.1%。 　　3.抗高血压药对血压昼夜节律的影响 　　控制血压的昼夜波动，有可能降低心肌梗死的发病率。兼有α、β阻断作用的拉贝洛尔～mg，每日2～3次，可有效控制单纯性收缩压增高的高血压患者的24小时收缩压，而舒张压下降不明显，早晨06:00时给药，血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。 　　钙通道阻滞药硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强，口服20～60mg，每日2次，可有效降低血压，并可明显控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。 　　维拉帕米抑制血压昼夜波动作用与硝苯地平相似而较弱，但能抑制心率的昼夜节律。 　　（二）平喘药物的时辰应用 　　β2受体激动药可采取剂量晨低夜高给药方法，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血浓度。 　　特布他林08:00时口服5mg，20:00时服10mg，可使该药的血药浓度昼夜保持相对稳定，有效控制哮喘发作； 　　晚间临睡前口服沙丁胺醇缓释片16mg，可获较好疗效。 　　茶碱类药物白天吸收快，而晚间吸收较慢，根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。 　　（三）糖皮质激素类药物的时辰应用 　　正常人外周白细胞糖皮质激素受体呈现晨高晚低的昼夜节律特征，而此受体反应性的昼夜节律与血中的糖皮质激素浓度无关，应用糖皮质激素治疗疾病时，08:00时1次予以全天剂量比1天多次给药效果好，不良反应也少；皮质激素治疗肾上腺性征异常症，早晨不给药而中午给以小剂量，下午给予1次大剂量，夜间给予最大剂量，这种方法既可避免由于每日剂量过多而产生的不良反应，又可将对脑垂体的抑制作用提到最高。 　　（四）胰岛素的时辰应用 　　糖尿病患者的空腹血糖、尿糖都有昼夜节律（非糖尿病患者无此节律）。 　　胰岛素泵可根据患者的血糖变化情况，按预定的程序在不同时间内增加或减少胰岛素药泵的释放量，维持血糖水平的相对稳定。 　　（五）抗肿瘤药物的时辰应用 　　起伏式给药法，较之阶梯式（在一天中有高、低两种剂量）或均分式（将一天总量平均分配于各次注射）给药法为优越，不仅能取得较高疗效，而且可以降低毒性，提高治疗指数，对肿瘤化学治疗方案的制定有一定意义。

第七节　药物应用的毒性问题

　　一、药物毒性作用机制及影响因素 　　（一）药物毒性作用机制 　　不同药物对机体产生的毒性作用主要包括药物对机体功能的损伤和对机体结构的损伤两方面。 　　1.药物直接与靶点分子作用产生毒性：有些药物能与内源性靶点分子（如受体、酶、DNA、大分子蛋白、脂质等）结合发挥作用，并导致靶点分子结构和（或）功能改变而导致毒性作用的产生。 　　（1）药物通过抑制或激活受体（如阿托品抑制M胆碱受体，吗啡激活阿片受体），干预模拟内源性发挥药理作用或毒性作用。 　　（2）药物进入机体后对酶系统具有直接作用，可影响其生成或改变其活性，使酶参与的生化反应受到影响，从而导致机体生理功能受到干扰，这是许多药物对机体产生毒性作用的原因。 　　（3）药物与机体内功能蛋白相互作用而改变其构象或结构时可导致蛋白功能受到损伤。如长春碱（或紫杉醇）与微管蛋白结合，影响细胞骨架蛋白聚合或解聚。 　　（4）药物影响DNA的模板功能，如阿霉素可嵌入DNA分子双螺旋折叠间，推动邻近碱基对分开，造成DNA模板功能错误。 　　2.药物引起细胞功能紊乱导致的毒性：药物与靶点分子作用后可引起基因表达失调、细胞活动失调以及细胞维持功能损伤。 　　激素类药物可与转录因子结合并活化从而导致基因表达失调而产生毒性，如地塞米松作为外源性配基活化糖皮质激素受体及下游信号通路，导致淋巴细胞凋亡及致畸；贝特类降脂药氯贝丁酯激活过氧化物酶增殖体活化受体导致大鼠肝癌的发生等。 　　细胞与药物形成共价加成后，信号转导受到干扰，发生基因表达改变，如烷化剂诱导的胸腺细胞凋亡。 　　有些药物可影响细胞的电兴奋活动，包括神经细胞的递质释放、骨骼肌细胞和平滑肌细胞的兴奋收缩偶联、心肌细胞的收缩功能等。如利血平耗竭去甲肾上腺素（NA）、5-羟色胺和多巴胺等递质引起相应毒性反应，可卡因抑制NA的摄取而使骨骼肌血管α受体过度兴奋，这是引发可卡因误服者严重鼻黏膜溃疡和心肌梗死的主要原因。洋地黄毒苷抑制Na+，K+-ATP酶，增加细胞Na+浓度，通过Na+/CA2+交换而导致细胞CA2+浓度积聚，增加心肌收缩性和兴奋性，甚至造成严重心律失常。

　　3.药物对组织细胞结构的损害作用：有些药物对机体的毒性并不首先引起细胞功能的改变（如糖原含量或某些酶浓度的改变），而是直接损伤组织细胞结构。如普卡霉素（光辉霉素）、非那西丁和呋塞米等对肝脏的毒性，就是由于其对肝细胞产生化学损伤，进而使肝组织出现变性和坏死。 　　4.药物干扰代谢功能产生毒性：有些药物对机体的代谢过程可产生多种影响，破坏其动态平衡，使相应的生理功能受损，这是药物呈现毒性作用较常见的方式。如四环素通过干扰肝细胞的代谢过程，抑制三酰甘油从肝内析出，抑制脂肪受体蛋白的合成而导致肝内脂肪堆积形成脂肪肝。 　　5.药物影响免疫功能导致的毒性：药物对机体免疫功能的影响可分为两个方面：一方面是诱导兴奋，出现超常免疫反应，如变态反应、自身反应。这些过强的免疫反应，可对机体产生不同程度的损害，重者可危及生命。另一方面则是引起消退抑制，使免疫监视功能低下，导致机体对感染和其他疾病抵抗能力下降。 　　6.药物抑制氧的吸收、运输和利用导致的毒性：有些药物可干扰机体的需氧生理过程而对机体产生毒性作用。如磺胺类、伯氨喹等药物可使红细胞中的血红蛋白转变成高铁血红蛋白引起高铁血红蛋白血症，红细胞内血红蛋白的再生跟不上，导致血液输氧能力明显降低；一些刺激性的气体（氮芥子气等）在吸入后可造成肺水肿，使肺泡的气体交换功能受阻，血液含氧量明显降低；表面活性剂和肼类衍生物，能加剧红细胞的破坏而溶血，使血红蛋白失去运输氧的能力。

　　（二）影响药物毒性作用的因素 　　药物在常规治疗剂量下，较少出现毒性反应。但是，当剂量过高、用药时间过长、不合理联合用药、用药个体遗传异常、过敏体质或机体状态异常时，则出现毒性作用。 　　影响药物毒性作用的因素主要有药物因素和机体因素两方面。 　　1.药物方面的因素 　　（1）药物的结构和理化性质：药物的结构决定药物的效应和毒性。同一类药物，结构（包括取代基）不同，毒性则有很大差异。 　　药物结构增加卤素会使分子极化程度增加，更易与酶系统结合使毒性增加。甲烷无致癌作用，而碘甲烷、溴甲烷均有致癌作用。 　　药物制成不同的盐或酯化物，该过程会引起毒性的改变。如红霉素，乳糖酸红霉素无明显肝毒性；制成酯化物，如依托红霉素（红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐），具有无味、对酸稳定、口服吸收好的优点，但可引起肝毒性，使转氨酶升高，白细胞升高，出现发热、黄疸。 　　（2）药物的剂量、剂型与给药途径： 　　呼吸中枢兴奋药，在治疗剂量时，可缓解呼吸抑制，但剂量过大时，可引起惊厥。安全范围小的药物，治疗剂量与中毒剂量非常接近，严重中毒时可导致死亡。如去乙酰毛花苷丙、洋地黄毒苷、三氧化二砷等。 　　同一种药物采用不同给药途径，所需剂量可能不同。如硝酸甘油不同途径给药的剂量分别为：静脉注射5～10μg，舌下含服0.2～0.4mg，口服2.5～5mg，贴皮10mg；如果忽视这些规律，将口服剂量用于注射，则可能会导致毒性反应。

　　2.机体方面的因素 　　（1）营养条件：机体的血浆白蛋白水平减少，肝药酶活性降低，游离药物浓度明显升高，药物的治疗作用与毒性作用均会增强。比如营养不良的条件下，巴比妥类药物睡眠时间明显延长，扑热息痛的肝毒性显著增加；脂肪酸缺乏会使乙基吗啡、环己巴比妥和苯胺等代谢减少，毒性作用增加。 　　（2）年龄：婴幼儿，尤其是新生儿与早产儿，各种生理功能尚未充分发育，对药物反应敏感性较高。新生儿体液占体重比例大，水盐转换率较快；血浆蛋白总量少，药物血浆蛋白结合率较低；肝肾功能尚未充分发育，药物清除率低，较易发生药物毒性。新生儿肝脏葡萄糖醛酸结合能力尚未发育，应用氯霉素可导致灰婴综合征；婴儿血-脑屏障功能较差，对吗啡特别敏感，易引起呼吸中枢抑制。 　　 　　（3）性别：女性特殊生理期用药需注意药物毒性作用。 　　月经期不宜服用泻药和抗凝药，以免盆腔充血、月经增多； 　　妊娠期要注意药物可能对胎儿产生的不利影响，禁用己知的致畸药如碳酸锂、华法林、苯妥英及性激素等； 　　胎儿期要注意药物对胎儿中枢及器官的影响，如孕妇应用氨基糖苷类抗生素可使婴儿听力丧失，抗甲状腺药可致新生儿甲状腺功能减退，妊娠晚期应用氯霉素可致灰婴综合征； 　　临产前禁用吗啡等可抑制胎儿呼吸的镇痛药； 　　哺乳期，能通过乳汁分泌的药物对婴儿可能造成损害，如氯霉素、吩噻嗪类及苯巴比妥等。 　　（4）遗传因素：遗传因素对代谢的影响主要是由于药物代谢酶的遗传多态性导致药物代谢异常。如Ⅱ相代谢酶N-乙酰化转移酶2存在遗传多态性，故其底物异烟肼等在体内的乙酰化代谢呈多态性，人群可分为快代谢型EM及慢代谢型PM。前者使药物快速灭活，较易出现肝毒性；后者使药物灭活缓慢，较易出现外周神经炎。 　　一些遗传缺陷或遗传病与药物毒性作用易感性有密切关系。如着色性干皮病、共济失调性毛细血管扩张和先天性全血细胞减少症均是常染色体隐性遗传病。G-6-PD缺乏者应用伯氨喹、磺胺药、氨苯砜等药物易发生溶血反应。 　　（5）种族差异的影响：异烟肼的乙酰化代谢，EM和PM的发生率有明显的种族差异。PM在东方人群中为10%～30%，而在西方人群中可高达40%～70%，爱斯基摩人则无PM。 　　（6）病理状态：小肠或胰腺疾病或心力衰竭等导致小肠黏膜水肿时可导致药物吸收不完全；肝肾功能不全时，可影响在肝转化及肾排泄药物的清除率，导致药物半衰期延长，血药浓度提高甚至中毒；巴比妥类中毒导致中枢神经功能抑制时，机体能耐受较大剂量中枢兴奋药而不致惊厥。

　　 　　二、药物对机体各系统的毒性作用 　　（一）药物对消化系统的毒性作用及常见药物 　　药物对消化系统的毒性作用包括上消化道毒性作用、胃毒性作用、肠毒性作用、肝功能损害等。 　　药物毒性作用表现主要有消化性溃疡、消化道出血、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠梗阻及假膜性肠炎等。 　　1.上消化道毒性作用 　　上消化道（如口、咽和食管）直接接触未经溶解或代谢的药物，液体药物比固体药物对食道造成的损伤更广泛。 　　对口、咽和食管直接刺激的药物主要是强酸药物（盐酸吗啉胍）或强碱药物（对二甲胺基苯重氮磺酸钠，又称敌克松）。 　　非甾体抗炎药阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸等对胃黏膜有直接刺激作用，对胃黏膜结构性蛋白COX-1有抑制作用，均可引起上消化道出血和溃疡。其中，阿司匹林引起的消化道出血比溃疡更常见。 　　2.胃毒性作用 　　口服药物经过胃部可引起急性胃中毒，主要表现为呕吐，呕吐之前常伴有唾液分泌过多、恶心、腹部肌肉紧缩等表现。药物和毒物可通过咽部和胃部，引起胃扩张、胃部内环境失去平衡等信号而产生反应，刺激髓质呕吐中心，产生呕吐反应。 　　呕吐物的性状可提示药物中毒的性质：绿色呕吐物显示含有从小肠反流的胆汁；亮绿色或黄色呕吐物提示含有经过消化的药物或其他毒物；亮红色或黑色、咖啡色呕吐物显示含有在胃部潴留的血液。异味可以协助判断中毒药物的种类（如磷化锌所致磷化氢异味，砷等所致的蒜味）。 　　3.肠毒性作用 　　药物肠道毒性反应症状包括便秘、腹泻、腹痛、麻痹性肠梗阻、假膜性肠炎及肠出血等。 　　肠道黏膜细胞对细胞周期特异性抗肿瘤药如阿糖胞苷、羟基脲、甲氨蝶呤、长春新碱等均敏感，在用药数小时内即可出现毒性反应。药物可通过影响肠道分泌肠液、改变肠腔pH及酸碱平衡、肠壁肌肉收缩（蠕动）引起腹泻等毒性反应，如抗胆碱药、抗精神失常药物等。某些抗生素如林可霉素、克林霉素、四环素、头孢菌素、红霉素等使用后引起肠道内菌群生态平衡失调而导致假膜性肠炎。 　　（二）药物对肾脏的毒性作用及常见药物 　　肾脏是最主要的排泄器官。急性肾小管坏死是药物引起肾脏损害中发生率最高的一种，几乎占药物性急性肾功能衰竭一半以上。 　　药物对肾脏的毒性作用主要包括急性肾小管损伤或坏死、急性间质性肾炎、慢性间质性肾炎、肾小球肾炎、梗阻性急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、肾血管损害等。 　　常见引起肾脏毒性作用的药物有非甾体抗炎药，抗菌药物如氨基糖苷类、头孢菌素类、两性霉素B、万古霉素、磺胺类等，抗肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、氟尿嘧啶等，免疫抑制药环孢素以及含马兜铃酸的中药等。

　　（三）药物对肝脏的毒性作用及常见药物 　　肝脏是药物的主要毒效靶器官之一，也是药物主要代谢器官。 　　药物引起的肝损害发生率较高。多在用药后2～8周内出现临床症状，发热为最早表现，随即出现乏力、消化道症状、皮肤瘙痒、黄疸、皮疹和多型性红斑。以肝肿大、压痛及叩击痛为多见。实验室检查白细胞总数、嗜酸性粒细胞数增高；肝功能检查可见血清天门冬氨酸氨基转移酶、血清碱性磷酸酶升高。 　　药物引起的肝损害类型主要包括脂肪肝、肝坏死、胆汁淤积、纤维化及肝硬化及慢性坏死性肝炎。 　　（四）药物对神经系统的毒性作用及常见药物 　　药物对神经系统的危害，既可危及中枢神经，也可侵犯周围神经，其损害程度可呈短暂可逆性，也可为不可逆的器质性病变。 　　药物对神经系统的毒性作用主要表现为对神经系统的结构和功能的损害，包括神经元损害、轴突损害、髓鞘损害和影响神经递质功能。 　　常见引起神经系统损害的药物有氨基糖苷类抗生素、抗肿瘤药多柔比星、长春新碱、秋水仙碱和紫杉醇等、有机磷酸酯类、抗心律失常药胺碘酮、抗结核药异烟肼、抗精神失常药氯丙嗪等。 　　（五）药物对心血管系统的毒性作用及常见药物 　　许多治疗心血管疾病的药物，本身就具有心血管毒性，多是由于其主要药效学效应的过分表现所致。 　　药物对心血管系统的毒性作用机制主要包括干扰Na+通道、K+通道、CA2+通道及细胞内钙稳态、改变冠脉血流和心肌能量代谢、氧化应激、影响心肌细胞肌浆网和线粒体的功能以及诱导心肌细胞凋亡和坏死。 　　常见毒性作用表现有阵发性心悸、胸闷、头晕、恶心、呕吐等，严重者有呼吸困难、昏迷等，检查可见心电图改变、心律失常、心功能不全、血压改变、心绞痛、心肌梗死等。 　　（六）药物对血液系统的毒性作用及常见药物 　　药源性血液病约占药物不良反应总数的10%，比例不高，但后果严重。药物对血液系统的毒性反应临床表现主要为各种血细胞和血小板数量减少，甚至引起出血及感染症状。 　　常见引起血液系统毒性作用的药物有磺胺类药物，抗疟药伯氨喹，氯霉素，抗肿瘤药物，解热镇痛药非那西丁、保泰松等，抗癫痫药苯妥英钠，抗结核药物对氨基水杨酸、异烟肼、利福平等，免疫抑制剂环孢素以及抗精神失常药氯丙嗪等。 　　（七）药物对免疫系统的毒性作用及常见药物 　　药物对免疫系统的毒性作用是指由于药物引起病理性免疫反应，导致免疫系统功能增强或低下，以及由此引起的病理性反应。 　　药物可以直接损伤免疫器官、组织和细胞的结构与功能，影响免疫分子的合成、释放和生物活性。药物诱发的机体免疫系统异常应答可发展为免疫性疾病，包括免疫抑制导致机体对疾病的易感性、免疫增强导致药物变态反应和药源性自身免疫反应。 　　常见引起免疫系统毒性作用的药物有抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫调节药、抗病毒药、青霉素、甲基多巴、肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺、氟烷等。

　　（八）药物对内分泌系统的毒性作用及常见药物 　　常见引起肾上腺毒性作用的药物有糖皮质激素、皮质激素抑制药米托坦、抗高血压药卡托普利和利血平、利尿药螺内酯等； 　　常见引起甲状腺毒性作用的药物有抗甲状腺药、含碘药物胺碘酮和碘化甘油等； 　　常见引起胰腺毒性作用的药物有四氧嘧啶和链脲佐菌素； 　　常见引起垂体毒性作用的药物有抗精神失常药氯丙嗪和舒必利； 　　常见引起性腺毒性作用的药物有抗肿瘤药秋水仙碱、顺铂、烷化剂等、睾酮、抗雌激素类药氯米芬和克罗米芬。 　　（九）药物对呼吸系统的毒性作用及常见药物 　　药物对呼吸系统的毒性作用主要是对呼吸器官及呼吸功能的损害，主要表现为呼吸抑制、哮喘、间质性肺炎和肺纤维化、肺水肿或肺气肿、肺脂质沉积等类型。 　　常见引起呼吸抑制的药物有中枢镇痛药如吗啡、N2受体阻断药琥珀胆碱； 　　引起哮喘的药物有解热镇痛药阿司匹林，麻醉药物氯胺酮、普鲁卡因、利多卡因等，抗菌药物青霉素、头孢菌素、磺胺类、喹诺酮类等，抗高血压药卡托普利等； 　　引起间质性肺炎和肺纤维化的药物有抗肿瘤药博来霉素、甲氨蝶呤、苯丙酸氮芥，抗心律失常药胺碘酮和雌激素受体阻断药他莫昔芬； 　　引起肺水肿的药物有中枢镇痛药美沙酮、可待因等，镇静催眠药地西泮等，降压药卡托普利、肼屈嗪等，钙通道阻滞药硝苯地平等； 　　引起肺脂质沉积的药物有抗心律失常药胺碘酮等。 　　（十）药物对皮肤的毒性作用及常见药物 　　皮肤是人体面积最大的器官，主要由表皮、真皮和皮下组织构成。药物对皮肤的毒性作用主要表现为接触性皮炎、荨麻疹、痤疮、皮肤色素异常等方面。 　　接触性皮炎是最常见的毒性作用类型，主要包括原发刺激性接触性皮炎、变态反应性皮炎和光敏性皮炎，常见药物有外用消毒制剂、生物制品如胰岛素、抗生素如青霉素、解热镇痛药如吲哚美辛、磺胺药、喹诺酮类、四环素类、抗心律失常药如胺碘酮等。 　　许多药物均可引起荨麻疹，如青霉素、链霉素、头孢菌素、生物制品、利福平、水杨酸类药物等。 　　长期服用雄激素、促肾上腺皮质激素等可引发痤疮。 　　还有些药物可引起皮肤色素异常，包括米诺环素、氟尿嘧啶、环磷酰胺、氯丙嗪及氯喹等。