G蛋白偶联受体GPCR在抗糖尿病药物

肥胖症和2型糖尿病是两种相伴相生的代谢障碍症。2型糖尿病是一种复杂的异质性疾病，患者数目持续增长。目前，9.3%的美国人患有2型糖尿病，还有许多病人有待确诊，带来了巨大的医疗负担。胰岛素抵抗是2型糖尿病一个关键病因，而肥胖则是人产生胰岛素抵抗的主要原因。肥胖症在世界范围内呈现增长趋势，被称之为肥胖流行病，也导致了2型糖尿病患者的增多。

在大多数患者中，仅胰岛素抵抗并不足以导致糖尿病，因为正常胰腺β细胞可以通过分泌更多的胰岛素来应对降低的胰岛素敏感性。这种代偿性的高胰岛素血症可以防止血糖水平提高导致的糖尿病。但在2型糖尿病的患者中，大部分会出现胰腺β细胞功能失调，导致代偿性的高胰岛素水平降低，不能应对胰岛素抵抗，从而产生高血糖症(图1)。β细胞功能失调的主要标志是β细胞正常分泌胰岛素能力的下降以及β细胞质量的下降。对于大部分2型糖尿病患者而言，胰岛素抗性和胰岛素分泌降低二者同时存在，才是主要的病理生理学机制。

Fig1.Pathophysiology,obesityandtype2diabetes

七次跨膜的G蛋白偶联受体是目前许多治疗性药物的通用靶点(详见《FDA批准药物分子靶点深度解读》)。G蛋白偶联受体通常与特异的G蛋白家族偶联，主要包括Gαs、Gαi/o、Gαq/11等。与Gαs偶联，可以刺激腺苷酸环化酶，增加环状AMP的水平；与Gαi/o偶联，可以抑制腺苷酸环化酶，激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)；与Gαq/11偶联，使Gαq/11活化，导致磷酸酯酶C(PLC)的激活，水解细胞膜上的磷酸酯进而释放出1,4,5-三磷酸肌醇和甘油二酯(DAGs)。这些信号分子的释放导致细胞外钙离子浓度增加，同时激活蛋白激酶C和D1。Gαq/11也能导致磷脂酰肌醇3激酶和AKT蛋白激酶活性的增加。随着G蛋白的活化，GPCR蛋白激酶家族可以磷酸化GPCR的胞质内结构域，这种磷酸化的结构域可以与β?arrestin家族的一个成员(β?arrestin1，β?arrestin2或者β?arrestin3)结合。二者相互结合可以促使复合物的内在化，或者传递独立的信号产生其它生物学效应。根据这种概念，激动剂、拮抗剂和变构调节剂可以在不同的信号途径中结合不同的G蛋白偶联受体，形成独特的复合体，并且通过一个或者多个G蛋白或者β?arrestin途径，调节不同的信号。G蛋白偶联受体可以影响胰岛素活性、胰岛素分泌和β细胞的伸长，因此特定的G蛋白偶联受体成为抗糖尿病治疗的潜在药物靶点。

胰岛素抵抗

在大部分2型糖尿病患者中，胰岛素敏感性的降低是一个主要的代谢缺陷。慢性组织炎症是解释胰岛素抗性的一个主要机制。肥胖症和2型糖尿病患者的脂肪组织、肝脏甚至肌肉组织中，巨噬细胞、特定亚型的T细胞、嗜中性粒细胞和其它免疫细胞数目增加。这些细胞的增多与促炎症基因表达增加以及细胞因子、前列腺素和其它因子的分泌相关，并且直接导致组织胰岛素敏感性的下降(图2)。

Fig2.Mechanismsofinsulinresistance

LeukotrieneB4(LTB4，白三烯B4)

在胰岛素抵抗的情况下，细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1β(IL-1β)和IL?6通常参与到慢性炎症的产生，从而降低胰岛素敏感性。但是炎症过程中也会产生一些类花生酸类物质，包括花生四烯酸代谢物白三烯B4(LTB4)，即炎症白烯酸的前体。LTB4对于巨噬细胞、中性粒细胞和其它免疫细胞的趋化性具有显著作用，并且直接活化细胞外炎症过程。LTB4也可以导致上皮细胞和内皮细胞的增殖，促进前成脂细胞的分化。识别LTB4的有两种G蛋白偶联受体，LTB4R1和LTB4R2。LTB4R1是高亲和性受体，LTB4R2与LTB4结合能力比LTB4R1低20倍。由于其趋化和促炎属性，LTB4介导了过敏性炎症反应、慢性肺部炎症过程，如慢性阻塞性肺疾病以及类风湿性关节炎。目前，各种LTB4R1抑制剂已用于类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病和炎症性肠病的临床研究试验，但对这些疾病的治疗效果较为微弱，没有副作用。

Fig3.LeukotrieneB4system

虽然对LTB4R1抑制剂的临床研究尚未在代谢性疾病的患者中进行，但慢性组织炎症是胰岛素抵抗的一个重要组成部分，因而LTB4R1抑制剂在代谢性疾病中仍然具有潜在应用价值。无论是肥胖小鼠还是人类，一旦合成并从细胞中释放，LTB4在代谢组织(尤其是脂肪、肝脏和肌肉组织)水平就会升高，但是LTB4R1-LTB4系统是否参与了炎症诱导的胰岛素抵抗过程尚无定论。而最近的临床报告则指出LTB4R1抑制剂确实可能在代谢性疾病、胰岛素抵抗的治疗中发挥作用。在肝细胞和肌肉细胞中，LTB4R1抑制剂通过抑制炎症和阻碍LTB4的直接损害胰岛素信号转导的作用，从而产生抗糖尿病的胰岛素增敏剂，进而达到治疗效果(图3)。

Freefattyacidreceptor4(FFAR4，游离脂肪酸受体4)

研究最广泛的抗炎分子，主要包括鱼油中提取的欧米加3脂肪酸的(ω3-FAs)、二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。游离脂肪酸受体4(FFAR4，也称为GPR)在胃肠道的内分泌细胞中表达，同时DHA和ALA也能刺激胰高血糖素样肽1(GLP1)的分泌。而FFAR4也在脂肪细胞中表达，可能在脂肪细胞的分化发挥作用。此外，如果在细胞中过表达各种饱和及单不饱和脂肪酸也可以激活FFAR1和FFAR4。人类FFAR4蛋白具有两种可变剪切形式，短版本的FFAR4S比长版本的FFAR4L缺失了第三个细胞内环的剪接插入物。人类中这两种版本的蛋白同时表达，但在其它物种中却只表达FFAR4S。诱导FFAR4L的表达不会导致G蛋白依赖的钙信号增加，但是却可以通过偶联β?arrestin信号通路发挥作用。

Fig4.Stimulationoffreefattyacidreceptor4signallingpathwaysproducesanti-inflammatory,insulin-sensitizingeffects

FFAR4可以耦合Gαq/11及β?arrestin2信号途径(图4)。基于siRNA的基因敲除实验表明，FFAR4的抗炎及胰岛素敏感效应大部分由β?arrestin2信号途径介导，而Gαq/11途径对于脂肪细胞中由FFAR4激动剂激活的葡萄糖运输是必需的。这表明倾向于两种不同信号途径的FFAR4激动剂可能导致不同的生物学效应。

胰岛素分泌降低

β细胞的功能受损是糖尿病第二大主要病因缺陷。代偿性血脂异常及其导致的血浆胰岛素水平降低是高血糖的主要原因。几十年来，增加体内胰岛素分泌的治疗措施，或者直接外施胰岛素是糖尿病治疗的基石。近年来，许多研究重点







































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