基于药物代谢研究的创新药物设计思路
2018-2-23 来源：不详 浏览次数：次据统计，在创新药物研发过程中，只有不到5%的化合物可通过初步的药效学筛选进入临床前研究，这其中仅有不到2%会成为上市药物。导致如此高失败率的众多原因中，药物的吸收、分布、代谢、排泄(简称为ADME)性质不好占39%，动物实验毒性(T)过大占11%，药效不够占30%，人体副作用过大占10%，商业性占5%。显而易见，ADME是导致新药创制过程中高风险的主要因素，而这其中，药物代谢更是重中之重，因此，基于药物代谢研究的创新药物设计思路值得探讨。
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药物代谢过程、反应类型及代谢酶
首先，我们来温习下药物代谢过程、反应类型及代谢酶。所谓药物代谢，是指药物在酶的作用下转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外的生物转化过程。主要器官是肝脏，但也有部分药物在肾脏、肺、皮肤、血液、胃肠道和其他组织器官中进行代谢。有些药物在肝内、肝外均有代谢，如红霉素、氨基比林、阿糖胞苷等，而有些药物的代谢过程仅在肝外的特定组织进行。
药物在体内的生物转化分为2个步骤：第一步代谢反应称为I相反应，即药物经氧化、还原、水解后连接某些基团，使药物亲水性和极性增强；第二步代谢反应称为Ⅱ相反应，也是药物代谢研究的主要目的，是指药物与一些大分子内源性物质(如甘氨酸、葡萄糖醛酸、硫酸等)结合或经乙酰化、甲基化后排出体外。药物一般先经I相反应再发生Ⅱ相反应，但有时也可反过来。
图一：药物进入肝细胞的代谢过程示例
药物代谢酶主要有氧化-还原酶、还原酶、水解酶及结合酶，其反应包括氧化、还原、水解、结合(葡糖醛酸结合、硫酸酯结合、甘氨酸结合、谷胱甘肽结合)及非酶代谢(metabonate，涉及环合、重排、降解等)等。这其中，细胞色素P-酶系(简称CYP-)研究的较为深入，其由许多同工酶和亚型酶组成，属氧化-还原酶系。它可使烷烃和芳烃氧化为羟基化物，烯烃、多核芳烃氧化为环氧化物，胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物，重氮及硝基化合物转变成芳伯胺，硫醚转化成亚砜，卤代苯脱卤生成苯等。还原酶系包括谷胱甘肽还原酶、醌还原酶、醛酮氧化-还原酶，其作用通常是使羰基转为羟基、含氮化合物还原为胺类、醛酮还原成醇等。过氧化物酶以过氧化物作为氧的来源，通常对杂原子进行氧化，如N-脱烃基反应；单加氧酶通常催化含N和S原子的氧化，使叔胺、肼类化合物氧化成N-氧化物，硫醇氧化成二硫醚、亚砜等，但不发生杂原子的脱烷基化反应；水解酶主要参与羧酸酯、酰胺类药物和环氧化物的水解。
图二：人类肝脏中各种CYP酶的表达
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药物代谢在新药设计中的作用
许多在体外试验显示高活性的化合物由于其不良的药物代谢特性而在体内无效或由于代谢物产生毒性而失去开发价值，因此，药物代谢研究在新药设计和研发中发挥重要作用。合理的药物设计应考虑到药物代谢途径及相关的药物代谢酶(DMEs)，发现先导化合物的代谢弱点，并对其结构进行改造，降低毒性或增加代谢稳定性，防止药物失活，增加药效，提高药物的安全性。
举个例子，目前临床使用的骨吸收抑制剂双磷酸盐(bisphosphonates)是由焦磷酸盐经结构改造获得的。焦磷酸盐在体外可与磷酸钙牢固结合，抑制磷酸钙晶体的生成和溶解，但由于焦磷酸在体内到达病变位置前已被水解，因此体内无抑制骨吸收作用。对焦磷酸进行结构改造时发现当以P-C-P键代替焦磷酸的P-O-P键时可得到双磷酸盐，它与焦磷酸有相似的活性，但在动物或人体内都不经代谢，唯一的消除途径是肾排泄。通常，这类药物都非常安全，无显著的系统毒性，在新药设计中很受欢迎。但由于药物代谢酶种类繁多，作用底物广泛，因此这类化合物很难得到，迄今仅有有限几例可供参考。
针对先导化合物代谢过快或生成毒性代谢物的特性，对其进行结构改造使新药候选物按照预定的代谢途径失活或不代谢而由原形排出体外，以获得安全稳定的候选物，使之更具开发价值；合成有效代谢物或模拟有效代谢物的结构以获得新的候选物；根据候选药物的吸收代谢特性设计合理的药物剂型及其处方等等，都是药物代谢研究在新药创制过程中的具体体现。有专家认为，先导物的优化是对分子的理化性质、药代和药效的综合修饰，过分地强调药效强度和选择性，追求高活性，而忽略理化和药代性质，会导致药物的效力低下，这往往也是体外有活性而体内无效的原因。
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代谢产物研究在新药发现和设计中的作用及实例
通过研究药物在体内外的代谢产物，既能设计生物转化激活的前体药物，又可以发现一些活性代谢物比母体药物更安全有效或再经过结构修饰发现新药，这已成为新药发现和药物设计的一种重要来源。世界上第一个有效的磺胺类抗急性细菌感染药物百浪多息(Prontosil)，即是在体内代谢分解出对氨基苯磺酰胺，从而真正的起到抗菌作用；解热镇痛药非那西丁(Phenacetin)由于可引起高铁血红蛋白血症、肾脏损害等不良反应而被许多国家禁用，后来发现其在肝内可迅速脱去乙基而生成氧化代谢物扑热息痛，毒性较非那西丁小而解热作用强，年美国将此药列为非处方药；安眠镇静药地西泮经CYP2C9、2C19、2B6、3A4和3A5代谢，生成活性代谢物N-去甲基地西泮(去甲西泮)，随后由CYP3A4和2C19催化，在环上3位羟基化生成奥沙西泮，该代谢物具有显著抗惊厥活性。
图三：百浪多息、非那西丁、地西泮代谢
人体利用代谢过程可将无活性的化合物转化为具有特定生理活性的物质(称前者为药物前体、前体药物、前药)，也可通过Ⅱ相酶的共价结合反应产生有生物活性的代谢物。例如:吗啡-6-葡糖醛酸(morphine6-glucuronide)是比吗啡(morphine)药效强的μ-阿片受体激动剂。米诺地尔本身无药理活性，但在胃肠道被吸收后，在肝脏中经磺基转移酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯，可使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放发挥降压作用。一些软药因其代谢速度过于迅速，以致不能直接作为药用时，若将前药与软药结合，则可使其逐步释放而显药效。
由于需要进行代谢研究的新药一般都是已明确有一定生物活性的化合物，因此通过代谢研究发现的新药大多不是完全新类型的化合物，而多是通过对先导化合物进行结构改造以增加疗效或改善克服不良反应，这在新药开发工作中是一个不可忽视的途径。有时药物存在的某些缺点能否克服是决定该药是否有实用价值的重要因素。
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小结
相对于仿制药，创新药物从最初的设计到最后的成药，每一个能够上市的药物都是经历了“九九八十一难”，甚至更多。作为源头的药物分子设计，可以说是起到整个过程中“牵一发而动全身”的作用。尽量详细的学习、了解、领悟药物的动力学研究，尤其是药物代谢这一块，对于药物的最终上市会助力不少。当然，并不是说药物代谢决定着药物的成药性，只不过，这种科学、系统的思考方式，想必会为新药研发披荆斩棘，毕竟，创新药物研发面对的是巨额的投入及高风险，只有我们在源头之初尽可能考虑的周全、详细，其之后的上市之路方能相对平坦一些！
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作者信息
作者：强森
职业从事新药开发
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