感染与免疫会抓老鼠的一定是好猫Inf
2017-4-17 来源：不详 浏览次数：次写在前面
抗中性粒细胞胞浆抗体（Antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCAs）是一种以IgG抗体为主的自身抗体，对抗中性粒细胞和单核细胞的胞浆中的嗜天青颗粒和溶酶体结构。ANCAs是ANCA相关性血管炎（AAV）的敏感性和特异性指标，在正常人群中的阳性率很低（5%）。AAV包括韦格纳肉芽肿（WG）、显微镜下多血管炎（MPA）和变应性肉芽肿性血管炎（CSS）。ANCA按其免疫荧光类型可分为p-ANCA和c-ANCA。p-ANCA为核周型，主要靶抗原为髓过氧化物（MPO）；c-ANCA为胞浆型，靶抗原为蛋白水解酶3（PR3）。p-ANCA主要见于MPA和CSS，c-ANCA对活动性WG的诊断有较高的敏感性和特异性。
然而，临床上一些感染性疾病中也能检测到ANCA阳性，甚至以AAV样表现为首发。那么ANCA与感染究竟有何关系呢？我们先来看一则病例报道。
CaseReport／病例报道
患者女性，16岁，发热三周来院就诊，体温范围波动在37-39℃。体格检查示：体温38.2℃，血压/80mmHg。无皮疹、鼻咽部异常、肺部爆裂音、心包摩擦音、凹陷性水肿或者关节炎症等。B超未见明显淋巴结或脾肿大，胸部CT平扫无明显异常。实验室检查示：血常规：正细胞正色素性贫血（血红蛋白92g/L，正常范围-g/L）；尿常规：血尿1+，蛋白尿2+；生化示：轻度低白蛋白血症（血清白蛋白3.3g/dL，正常范围3.5-5.5g/dL）,正常血尿素氮（14.8mg/dL，正常范围7.0-19.9mg/dL），正常血肌酐（0.92mg/dL，正常范围0.7-1.5mg/dL）。血培养、肝炎标志物检测均阴性。血清病毒学检测如下：巨细胞病毒、人类微小病毒B19的IgM和IgG抗体均阴性；EBV衣壳抗原的IgM抗体阳性，IgG抗体阴性；EBV早期抗原的IgM抗体弱阳性，IgG抗体阴性。
该患者被诊断为急性EBV感染，用更昔洛韦和非甾体抗炎药治疗一周。但患者一周内血红蛋白从92g/L跌到68g/L，血肌酐从0.92mg/dL升到1.76mg/dL。进一步检查示C反应蛋白升高（4.7mg/dL，正常范围0.8mg/dL），抗核抗体阴性，C3（99.9mg/dL，正常范围79-mg/dL）和C4（27.5mg/dL，正常范围16-38mg/dL）正常范围内。间接免疫荧光法示pANCA阳性。免疫吸附法示抗MPO的ANCA水平为82.7RU/mL（正常范围20RU/mL）,抗蛋白酶3和抗肾小球基膜的抗体均阴性。24小时尿蛋白定量检测为1.8g。肾活检如图1所示，标本中可见55个肾小球，其中1个有纤维素样坏死，10个有细胞型新月体，24个有细胞纤维型新月体，3个有纤维型新月体。免疫荧光法显示无免疫复合物或补体沉积。根据年国际肾脏病理学会的组织病理学分类，该患者被诊断为新月体型ANCA相关性血管炎。以甲强龙1mg/(kg·d)静滴治疗。体温3天后恢复正常，血肌酐1周后正常。
图1.患者肾活检显示：50%的肾小球有细胞型新月体
患者出院后维持治疗（包含口服甲强龙）。一个月后复查MPO-ANCA转阴，三个月后复查抗EBV的IgM抗体转阴，IgG抗体阳性。随访半年，蛋白尿逐渐好转，无高血压发生。尿常规中，血尿一直-~±，蛋白尿±~+。至今无ANCA相关性血管炎复发的迹象。图2是其临床病程的总结。
图2.患者的临床病程。EBV早期抗原；EBV衣壳抗原。
Discussion/讨论
许多病例提示，EBV感染与ANCA的产生可能有关。EBV感染与多种自身免疫性疾病有关，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症和淋巴瘤等。在这些疾病中，ANCA阳性率很高。此外，这些ANCA阳性的患者，有时同时有血管炎症状。一方面，6%的EBVIgM阳性的患者发现了ANCA阳性；另一方面，比起健康人，ANCA相关性血管炎（AAV）患者中EBV的感染几率也更高。EBV感染还可导致AAV患者的复发。
AAV在人群中不常见，好发年龄为65-74岁。多种因素——直接的、间接的，外在的、基因的，都能导致ANCA的出现。
与ANCA可能有关的感染ANCA常发现在坏死性血管炎的病人当中，韦格纳肉芽肿中以cANCA（胞浆型）多见，显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎以pANCA（核周型）多见。ANCA相关性血管炎的产生不仅与EBV感染有关，也有可能与其他感染有关（表1）。
表1.感染相关的ANCA形成病毒
细菌
真菌
原虫
多细胞生物
HIV
链球菌
曲霉
溶组织内阿米巴
棘球绦虫
乙肝病毒
葡萄球菌
组织胞浆菌
疟原虫
类圆线虫
丙肝病毒
肠球菌
孢子丝菌
利什曼原虫
弓蛔虫
细小病毒B19
巴尔通体
肺孢子菌
EB病毒
孪生球菌
副球孢子菌
虫媒病毒
丙酸杆菌
酵母菌
罗斯河病毒
奈瑟菌
不动杆菌
假单胞菌
埃希氏菌
拟杆菌
弯曲菌
螺旋杆菌
耶尔森氏菌
伤门氏菌
变形杆菌
棒状杆菌
克雷伯菌
支原体
衣原体
立克次体
密螺旋体
钩端螺旋体
分枝杆菌
其中ANCA与感染性心内膜炎（infectiveendocarditis,IE）的报道最为多见。合并ANCA阳性的IE的临床表现与AAV非常相似，因此常易导致误诊。而在与AAV的鉴别诊断中，感染性心内膜炎至关重要，因不当的免疫抑制治疗会恶化感染而导致灾难性的后果。根据现有的病例报道，IE的ANCA阳性约为30%，以cANCA为主，也可见双ANCA阳性（高低度的PR3，较低的MPO），且多见于链球菌的感染，其次是肠球菌和巴尔通体。器官累及局限于皮肤和肾脏，血培养阳性，补体异常，免疫复合物沉积和其他自身抗体阳性更多地提示IE，且IE患者常有双ANCA阳性。而AAV患者更多出现肺部和中枢神经系统表现。IE合并的ANCA阳性对免疫抑制治疗的疗效欠佳。因此强调如没有确凿的证据支持AAV，并排除IE，不建议免疫抑制治疗。在比较了ANCA阳性或ANCA阴性后IE发现，两组临床表现并无差异，说明ANCA反映了系统性炎症，而非IE的活动。有趣的是，ANCA阳性的IE患者的血培养阳性率远高于ANCA阴性者，进一步支持了感染与ANCA的相关性。对13例ANCA阳性的患者进行随访，其中10例最后ANCA转阴。
此外，ANCA阳性也多见于慢性乙肝肝炎、慢性丙型肝炎、结核病等，应引起临床医生的重视。
Mechanisms/可能机制
我们观察到，多种感染与ANCA的发生有关。感染甚至有可能是ANCA形成的主要病原学机制，以下对感染性疾病中ANCA形成的机制进行简述：
