头条一例以血栓性微血管病起病的系统性

1.病例摘要

患儿男，14岁，主因“间断发热1月，发现白细胞（WBC）、红细胞(RBC)、血小板（PLT）降低2周”于年3月22医院儿科。患儿于1月前无明显诱因出现发热，表现为间断高热，最高体温（T）40℃，伴乏力，偶有咳嗽，无皮疹及关节痛。医院按上呼吸道感染治疗，无明显效果。2医院检查血常规示：WBC2.6×/L，血红蛋白（Hb）61g/L，PLT37×/L；尿常规：蛋白（+++），潜血（+++）；24h尿蛋白3.53g；肝肾功能：丙氨酸转氨酶（ALT）13U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）22U/L，白蛋白（Alb）27.6g/L，血尿素（BUN）14.9mmol/L，肌酐（Cr）.6μmol/L；补体C30.49g/L、C40.06g/L；抗核抗体（ANA）滴度为1:(颗粒型），抗双链-脱氧核糖核酸（ds-DNA）弱阳性。心脏彩超示：心包腔内少-中量积液。肺部计算机体层摄影（CT）示双侧胸腔积液。医院诊断为系统性红斑狼疮(SLE)。于年3月8日予甲泼尼龙mg输注治疗，持续3d，后改为泼尼松口服、丙种球蛋白50g静脉输注，分别输注洗涤红细胞、血浆、PLT各1次(输注量未知)。患儿因“贫血、血小板减少、肾脏功能无明显改善”就诊于我院。

入院后查体：T36.2℃，脉搏(P)90次/min，呼吸(R)20次/min，血压(BP)/90mmHg(1mmHg=0.kPa)，体重64kg，腹围89cm。神志清醒，精神反应弱。全身皮肤未见出血点，未触及肿大浅表淋巴结，颈软，无抵抗，双侧瞳孔等大等圆，咽部无充血，扁桃体无肿大。双下肺呼吸音稍低，双肺呼吸音稍粗，未闻及干、湿啰音。心率（HR）90次/min，律齐，各瓣膜未闻及杂音，腹部膨隆，肠鸣音正常，肝脾肋下未触及，可闻及移动性浊音，液波震颤阴性。双下肢无水肿，关节无肿痛。四肢肌张力正常，肌力Ⅴ级，双侧巴氏征阴性，布氏征、克氏征均阴性。

患儿既往体健，生长发育正常，无传染病史，按计划预防接种，家族成员无相关病史。

发热；贫血；血小板减少；肾功能不全；系统性红斑狼疮

2.诊疗经过

患儿入院后继续口服泼尼松，因血压高、尿量少，给予氢氯噻嗪、琥珀酸美托洛尔缓释片降低血压。完善血常规检查：WBC9.10×/L，中性粒细胞（N%）80.1%，Hb69g/L，PLT9×/L。胸片提示，双肺纹理增多，心影增大，双侧肋膈角钝。完善病原学相关检查后，排除感染。尿常规：尿蛋白3g/L，RBC.9/μL，24h尿蛋白定量2.9g。肝肾功能：ALT14U/L，Alb29g/L，乳酸脱氢酶（LDH）U/L，BUN30.03mmol/L，Crμmol/L。凝血功能：凝血酶原时间（PT）12.1s，凝血酶原活动度80.4%，国际标准化比值（INR）1.13，纤维蛋白原（FIB）3.95g/L，活化部分凝血活酶时间(APTT)39.0s，凝血酶时间（TT）14.8s，D-二聚体μg/L，纤维蛋白(原)降解产物9.4μg/mL。网织红细胞(RC)百分比7.55%；血涂片：RBC大小不等，可见红细胞碎片。Coombs试验阴性。免疫学检查：红细胞沉降率（ESR）9mm/h。补体C30.g/L，C40.g/L。ANA1︰，抗ds-DNA、抗心磷脂抗体、可提取性核抗原（ENA）自身抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）均为阴性。骨髓检查提示，骨髓增生，各系各阶段有核细胞比例及形态大致正常。腹部B超示：肝回声增粗，双肾皮质回声增强，结构欠清；脾大；肝周、脾周、肾周可见游离性液性暗区，最深处10.3cm。心脏彩超示：中量心包积液。监测患儿BP～/90～mmHg，给予琥珀酸美托洛尔缓释片、硝苯地平控释片、氢氯噻嗪、哌唑嗪联合控制BP，BP仅能维持在/90mmHg左右。

患儿存在贫血、RC升高、血涂片可见破碎红细胞、LDH升高、Coombs试验阴性，提示微血管病性溶血性贫血，加之患儿存在血小板减少、发热、肾脏损害（血尿、蛋白尿、肾功能不全），高度提示血栓性微血管病（thromboticmicroangiopathy,TMA）。患儿入院后肾功能不全较前加重，BP升高明显，入院后第3天紧急行血浆置换，血浆置换3次后患儿PLT逐渐恢复至×/L，LDH降至U/L；肾功能较前好转，Cr99μmol/L，BUN17.55mmol/L。患儿Cr下降后加用卡托普利联合降低血压，患儿BP维持在/90mmHg左右。

患儿TMA症状经血浆置换后好转，但该病确诊需病理检查结果证实。该患儿除TMA症状外还存在胸腔积液、腹腔积液及心包积液，ANA阳性，仅用TMA很难解释患儿疾病全貌。患儿存在肾脏受累表现、多浆膜腔积液、ANA阳性，诊断系统性红斑狼疮(SLE)证据不足，尚缺乏一条免疫指标。患儿患病初期存在抗ds-DNA阳性，可能是经糖皮质激素治疗后ds-DNA转阴，因此考虑SLE可能性大。经利尿治疗患儿腹围减小后行B超引导下肾脏穿刺活检，肾脏穿刺活检病理提示肾小球细胞数增多，可见弥漫性系膜细胞及局灶节段性内皮细胞增生，系膜基质弥漫性增多。部分毛细血管襻受压变窄、闭塞。基底膜阶段性增厚，伴系膜插入和双规形成，可见襻坏死及入球小动脉坏死。内皮下、系膜区可见嗜复红物质沉积。肾小管上皮细胞可见浊肿及空泡变性，管腔内可见红细胞管型。小叶间动脉管壁增厚、管腔狭窄，内皮细胞增生、肿胀，内膜水肿。免疫荧光检查提示IgG、C3、C1q阳性，弥漫性沿血管襻、系膜区颗粒样分布。患儿肾脏病理提示，小叶间动脉管壁增厚、管腔狭窄，内皮细胞增生、肿胀，内膜水肿，符合TMA诊断。患儿肾脏穿刺免疫荧光C1q阳性提示符合SLE诊断，因此给予泼尼松联合环磷酰胺治疗。

患儿治疗后5个月随访，无不适主诉，腹部已无腹水。ESR、补体正常。BP维持在/90mmHg。血常规：WBC8.10×/L，N%84.2%，Hbg/L，PLT×/L。尿常规仍提示血尿、蛋白尿，BUN11.06mmol/L,Cr97μmol/L。

3.病例分析

TMA是一组急性临床病理综合征，主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成器官受累。该患儿以微血管病性溶血性贫血、血小板减少、发热、肾脏损害起病，符合TMA的临床特征。TMA的确诊常需要肾活检证实为肾脏微血管病变[1]。该患儿肾脏穿刺病理提示，小叶间动脉管壁增厚、管腔狭窄，内皮细胞增生、肿胀，内膜水肿，符合TMA诊断。

典型TMA包括溶血性尿毒症综合征(hemolyticuremicsyndrome,HUS)和血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)。但该患儿除了TMA的表现外还存在多浆膜腔积液、ANA及抗ds-DNA阳性，此时HUS或TTP不能解释疾病全貌。因此当遇到有TMA表现的患者，还应考虑到其他可导致TMA病理特点的疾病，如恶性高血压、恶性肿瘤、移植相关性、自身免疫性疾病(如SLE、系统性硬皮病、类风湿性关节炎等)、妊娠相关肾病及部分与药物（如氯吡格雷）相关的TMA等。SLE可以累及全身多个系统及脏器，如皮肤、肾脏、神经系统、血液系统等。该患儿有肾脏受累表现、多浆膜腔积液、ANA阳性及患病初期抗ds-DNA阳性，结合肾脏病理结果，符合SLE的诊断。SLE累及血液系统引起的贫血为免疫性溶血性贫血，Coombs试验多为阳性。但该患儿贫血为微血管病性溶血性贫血，Coombs试验阴性，因此不能单用SLE解释，可以用SLE引起TMA解释患儿疾病全貌。

SLE伴发TMA的发病机制目前尚不清楚，可能是SLE患者自身抗体、免疫复合物或二者共同作用，诱导内皮损伤和触发大量血小板和多形核白细胞在微血管聚集。Matsuyama等[2]研究了例结缔组织病（CTD）患者TMA的发病机制，在SLE-TMA患者中发现ADAMT-S13（vWF剪切酶）活性显著下降，这与产生抗ADAMTS-13的IgG抗体密切相关。CTD-TMA患者ADAMTS-13活性测定可能有助于预测疾病临床过程和治疗效果。ADAMTS-13活性中度下降时，肾脏损伤较重且预后较差。

TMA的治疗包括支持疗法（降压、抗感染、纠正水电解质紊乱等）、透析疗法和血浆疗法，血浆疗法包括输注新鲜血浆和血浆置换。一旦确诊TMA，应尽快进行血浆置换，如无立即进行血浆置换的条件，可先输注大量血浆直到可进行血浆置换，停止血浆置换的指标是血小板值恢复正常[3]。除非有危及生命的出血，一般禁止单独输注血小板，因为输注血小板的目的是，防止严重血小板减少所致的危及生命的出血，但输注血小板可加重血小板聚集和微血管血栓，从而加重病情[4]。本例患儿入院后结合临床表现及实验室检查结果，诊断为TMA，紧急行血浆置换后，TMA症状得到缓解，治疗顺利。由SLE导致的TMA发病机制包括自身抗体、免疫复合物或二者共同作用，诱导内皮损伤、以及存在抗ADAMTS-13的IgG抗体，因此给予糖皮质激素及免疫抑制剂（环孢素A、硫唑嘌呤、环磷酰胺及长春新碱等）治疗。该患儿的治疗方法主要是及时进行血浆置换，缓解病情。针对本患儿SLE合并TMA的情况，给予泼尼松联合环磷酰胺治疗。最近的新型治疗药物包括针对B淋巴细胞表面CD20的单克隆抗体利妥昔单抗，利妥昔单抗可清除产生抗ADAMTS-13抗体的B细胞，及递呈抗原至活化T细胞的B细胞[5]。由于肾脏内微血管血栓形成，肾脏血流减少，肾素-血管紧张素系统激活，患儿出现高血压且很难控制，而高血压会引起小动脉和毛细血管切应力增加，使血管内皮细胞受损，加重TMA症状，形成恶性循环，因此应积极控制BP。在监测Cr的情况下，早期应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物降低肾素-血管紧张素活性。

SLE合并TMA的病例较少，目前关于SLE合并TMA的研究也较少，该病早期若得不到及时有效治疗，死亡率很高。有研究发现TMA患儿经积极有效治疗后，其症状可得到缓解，但SLE合并TMA的患者病情重、长期预后较差，尤其是肾脏功能很难恢复[6]。本例患儿TMA病情虽得到控制，但患儿肾脏功能未得到明显改善。

4.结论

在临床工作中，当遇到以TMA起病的患儿时，应该考虑到发生SLE的可能性，并给予积极治疗，以改善患儿生存质量。

本文作者为中国医医院儿科马明圣、宋红梅，本文已经发表在《儿科学大查房》上。

（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































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