用药警示血液卫士，为何叛变

59岁男性术后用抗血小板药引发一场血液危机，如何破解？血小板本是人体卫士，为何叛变？病史

59岁男性，因"阵发性胸痛40余天"于年11月20日入院。

既往否认高血压、糖尿病、脑血管疾病病史，否认消化道出血史，吸烟史40余年，40～60支/日，偶有少量饮酒。无冠心病家族史。

实验室检查

血常规

血红蛋白g/L，血小板×/L。

心肌酶

肌酸激酶（CK）57U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）7U/L，肌钙蛋白T（TNT）0.ng/ml。

辅助检查

心电图

窦性心律，大致正常。

诊断

冠心病

不稳定型心绞痛

诊疗经过

入院后给予阿司匹林mg，1次/日；氯吡格雷mg顿服，75mg，1次/日；低分子量肝素（依诺肝素40mg），皮下注射，2次/日。

血小板聚集率检查：AA（花生四烯酸）诱导的血小板聚集率22.8%，ADP（二磷酸腺苷）诱导的血小板聚集率42.6%；基因型CYP2C19为中代谢型。

PCI治疗

入院第4日行冠脉造影检查示：左主干（LM）正常；左回旋支（LCX）动脉粥样硬化改变，远段40%～50%狭窄（图1）。前降支（LAD）近中段99%完全闭塞，血流TIMI0～1级（图2）。右冠状动脉（RCA）近段40%～50%狭窄，远段30%～40%狭窄，TIMI血流3级（图3）。

（图1）

（图2）

（图3）

PCI手术过程：LAD近中段预扩张后，置入2枚3.0mm×36mm、2.75mm×29mm支架（Partner），两支架相连，造影复查见支架扩张满意（图4），无残余狭窄及血栓形成，无内膜撕裂，血流TIMI3级。

（图4）

术中患者无不适主诉，血压～/60～80mmHg，心率60～70次/分，无心律失常。

PCI术后抗栓方案

阿司匹林mg，1次/日，1个月后mg，1次/日，长期。

氯吡格雷mg，1次/日，2周后改为75mg，1次/日，1年。

低分子量肝素（依诺肝素40mg），皮下注射，2次/日，2日。

替罗非班5ml/h，静脉泵入，持续36h。

血小板减少症以及治疗

术后第2日（-11-:00）查血细胞分析：血红蛋白g/L；血小板4×/L；心肌酶：CK-MB10U/L，TNT0.ng/ml；肾功：血清肌酐38.6μmol/L。

立即停用所有抗血小板及抗凝药物，嘱患者限制活动，查体未见皮肤黏膜出血点及出血倾向，复查血液分析（-11-:15）：血小板仍为4×/L；

高年资医生立即指示：密切监测血小板情况，每6h复查1次血小板计数。

①若血小板计数大于30×/L，开始使用低分子量肝素（依诺肝素40mg），1次/日；

②若大于50×/L，则加用阿司匹林mg，1次/日；

③若大于70×/L，则加用氯吡格雷75mg，口服，1次/日；

于PCI术后第4日复查血细胞分析：血小板41×/L，给予低分子量肝素（依诺肝素40mg），1次/日；阿司匹林肠溶片mg，1次/日；氯吡格雷75mg，口服，1次/日；

于术后第5日停用低分子量肝素；

于术后第6日复查血分析：血小板×/L，阿司匹林肠溶片改为mg，口服，1次/日，1个月后改为mg，1次/日，长期；氯吡格雷75mg，1次/日，1年。

出院后情况

患者出院近4个月，继续服用阿司匹林，每日mg；氯吡格雷75mg，1次/日。无心绞痛发作，无牙龈及皮下出血和消化道出血事件。4个月时复查血小板：×/L；血红蛋白：g/L。便潜血阴性。

讨论

该患者为男性，不稳定型心绞痛。PCI术前使用了氯比格雷、阿司匹林双联抗血小板药物和低分子量肝素抗凝治疗，血小板计数正常。术中应用IU肝素及术后使用替罗非班。术后第1日即出现极重度血小板减少，立即停用所有抗血小板、抗凝药物，于术后第6日，血小板恢复至正常值。

问题1：本病例中，考虑哪种药物导致血小板减少？

1.氯吡格雷致血小板减少的发生率为0.2％，多在服药2～3个月内发生，最常见的表现是血栓性血小板减少性紫癜。

2.本例中，同样在术中使用了肝素，应当排除应用肝素诱导性血小板减少症（HIT）的可能。HIT多于首次用药的5～8日开始出现，一般需要4～14日血小板恢复正常。

3.GPIIb/Ⅲa受体拮抗剂引起血小板减少的机制可能是自身免疫反应，一般在用药24h内出现。停药后血小板恢复快，多呈几何倍数增长，缓解时间平均为2.1日（1～6日）。

经过对血小板的监测和临床上所用的药物和用药时间的观察，均不支持此阶段的血小板减少与氯吡格雷、肝素两种抗血小板药物相关。该病例可以比较肯定地考虑为替罗非班的副作用，分析该患者血小板减少可能与围术期使用替罗非班有关。

问题2：GPIIb/Ⅲa受体拮抗剂导致的血小板减少症的病理生理学机制是什么？

针对该机制目前知之甚少，多认为有以下两种原因：

1.血液中预先存在血小板表面抗体，GPIIb/Ⅲa受体拮抗剂可以诱导血小板表面GP受体的构象发生变化，导致产生新的抗原决定簇，从而被在血浆中已经存在的抗体识别。如果患者血液中预先形成抗体和新的抗原决定簇产生交叉反应，血小板可以被免疫球蛋白包裹，而被从循环中清除。

2.血小板的再分布：GPIIb/Ⅲa受体拮抗剂与GPIIb/Ⅲa受体结合后导致血小板GPIIb/Ⅲa受体空间构象改变，产生新的抗原决定簇，此抗原决定簇被肝识别，诱导肝摄取和从循环中清除血小板。血液中药物浓度减少，被肝摄取的血小板可重新回到循环中。

用药提示

1.在临床工作中，对于替罗非班所致的极重度血小板减少症要提高警惕，其所致血小板减少可发生在初次用药的2小时内，所以在用药后应注意监测血小板。分别于术后4～6小时、8～12小时、24小时常规复查血小板。一旦发现血小板减少，应该立即停用所有抗血小板和抗凝药物，密切观察血小板的变化。因此，早期发现，早期停药最为重要。

2.本病例中，在血小板恢复至正常的过程中，可慢慢加用低分子量肝素、阿司匹林、氯吡格雷等抗凝、抗血小板药物。

3.GPIIb/Ⅲa绝大情况下与阿司匹林、氯吡格雷以及肝素或低分子肝素联合使用，这几种药物也都会导致血小板减少，给鉴别带来一定困难。使用GPIIb/Ⅲa后定时监测血小板可以帮助判断血小板减少的药物种类。

病例提供：医院赵昕王效增韩雅玲

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