16年前误诊为1型糖尿病,基因测序让她告

北京哪家白癜风医院治疗效果好 http://pf.39.net/bdfyy/tslf/
　　　　　　

借助基因检测，诊断为单基因糖尿病，从而告别胰岛素注射的Lilly和她的父母

　　　　　　　　　　

Lilly1个月大的时候，发现有糖尿病，当时诊断为1型糖尿病并开始使用胰岛素治疗。Lilly家的生活因此发生了彻底的改变：婴儿的手指很小，父母不得不刺破她的脚跟给她测试血糖。父母要坚持每天给Lilly测多次血糖，甚至每天临晨3点都要给Lilly测血糖，以防止发生睡眠中的低血糖昏迷；要严格控制孩子的饭量，能吃什么不能吃什么。即使这样小心翼翼，Lilly四岁的时候，还是出现了糖尿病癫痫。

　　　　　　　　　　

年，Lilly的父亲结识了芝加哥大学糖尿病中心的LouisPhilipson博士，了解到他的研究成果：一种由基因突变引起的新生儿糖尿病，90%的病人对磺脲类药物非常敏感（如格列苯脲，口服的治疗2型糖尿病的药物），而无需注射胰岛素。Lilly接受了基因检测，发现她患的正是这种单基因糖尿病。口服磺脲类药物几天后，Lilly的身体就能分泌胰岛素了，并很快拆掉了胰岛素泵。从此，她只需要口服药物，不再需要从外界补充胰岛素了，也不需要像原来那样频繁地监测血糖来调整胰岛素剂量了。她的生活发生了翻天覆地的变化。

LillyJaffe,6岁(拆除胰岛素泵前留影)

　　　　　　　　　　

受Lilly事件影响，美国伊利诺伊州通过了“Lilly法案”，规定这个州的医务人员发现一周岁以内儿童发生糖尿病时，要向州卫生部报告。这条法律的支持者希望借此来促进对糖尿病遗传病因的进一步研究。Lilly的故事传出后，很多人通过基因检测被诊断为单基因糖尿病。下图是来自加拿大的Moynihan一家人，祖孙三代都受到糖尿病困扰。四岁的McKaela和她的父亲Scott都在婴儿时期，被诊断为1型糖尿病。祖父Tom，在他21岁的时候，也被诊断为1型糖尿病。然而，经过基因检测，发现他们其实都是单基因糖尿病患者，而不是1型糖尿病。

　　　　　　　　　　

在美国，有95%的单基因糖尿病患者未被确诊。为Lilly确诊病因的LouisPhilipson博士呼吁，应推广基因检测，以帮助单基因糖尿病患者人群得到确诊。有些糖尿病患者正承受着胰岛素治疗带来的低血糖和体重增加等风险，但事实上不需要胰岛素治疗。例如MODY2型糖尿病，是一种由葡萄糖激酶基因突变引起的青年发病成年型糖尿病，可致终身轻度高血糖，该疾病较为稳定，保持健康生活方式即可，不需要其他治疗。

一个给自己注射胰岛素的小女孩

临床医生在治疗年轻糖尿病患者时，如果发现患者符合某些诊断标准，须考虑到单基因糖尿病。单基因糖尿病患者通常不典型，身材不胖，1型糖尿病相关抗体呈阴性，有些病例可检测到C肽。如果病例不典型，无法做出诊断，此时可采用基因检测。

无论是对个人、整个家庭还是下一代，正确诊断单基因糖尿病的成本都是划算的。因为单基因糖尿病患者的下一代也有遗传风险，可通过产前诊断或者第三代试管婴儿技术，阻断遗传病的传递。

　　　　　　　　　　单基因糖尿病　　　　　　　　　　

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。它主要分四种类型，1型糖尿病（自体免疫系统破坏胰岛β细胞）、2型糖尿病（以出现胰岛素抵抗和代谢综合征为典型特征）、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。而单基因糖尿病是特殊类型糖尿病中最主要的类型之一，是由于单基因突变引起胰岛β细胞功能遗传缺陷所致。

单基因糖尿病又分为很多类型，主要包括新生儿糖尿病（NDM）和成年起病型青少年糖尿病（MODY）。20-40岁之间的青年糖尿病患者因临床表现不典型，常被错误分类。目前发现MODY、NDM均有不同的亚型，其分子遗传学机制为不同的基因突变，如葡萄糖激酶（GCK）、肝细胞核因子（HNF）、编码ATP敏感性钾离子通道亚单位Kir6.2（KCNJ11）等基因，而不同亚型患者对治疗的反应亦有所不同。还有些少见的类型，比如线粒体突变糖尿病。对基因的深入认识让我们可以准确诊断患者，并及时给予恰当的治疗。

总体而言，单基因糖尿病不像1型和2型糖尿病，它是一种少见的糖尿病。国外的相关数据显示，新生儿糖尿病大约是人群的二十万分之一，MODY比例要高些，大概占全部糖尿病人群的1%-3%。它们的比例虽然不是很高，但中国人口基数多，又是糖尿病大国，按照这个比例算，我国大概有8百万人患有单基因糖尿病，这也是一个不容忽视的数字。

　　　　　　　　　　1新生儿糖尿病（NDM）　　　　　　　　　　

通常指出生后6个月以内发生的糖尿病，发病率约为10万分之一，在临床上常常被误诊为1型糖尿病而终生接受胰岛素治疗。包括单纯的永久性新生儿糖尿病（PNDM）、暂时性新生儿糖尿病（TNDM），以及以新生儿糖尿病为临床表现之一的复杂的临床综合征，如Wolcott-Rallison综合征（一种罕见的常染色体隐性疾病，表现为婴儿期发病的糖尿病合并骨骼发育不良。其他临床症状有肝肾功能障碍、神经发育迟滞和心血管畸形、生长迟滞、中性粒细胞减少、胰腺外分泌功能障碍）等。

X射线显示olcott-Rallison综合征患者骨骺发育不良，骨骺系统骨质减少

　　　　　　　　　　

目前，根据其遗传学发病机制，已经发现了22种不同的NDM临床亚型，包括21个基因突变及1个甲基化位点异常。其中，最常见的原因是编码ATP敏感性钾离子通道亚单位的ABCC8基因和KCNJ11基因，由这两种基因突变导致的NDM患者对磺脲类药物治疗敏感[1-3]。

　　　　　　　　　　

一项对来自79个国家的例6个月以内发病的NDM患者进行的遗传学研究显示：有80％的NDM患者可以得到明确的遗传学诊断，约40％的患者为KCNJ11和ABCC8基因突变所致，其中绝大多数均可以在明确基因诊断后成功的转换为口服磺脲类药物治疗。在使用高剂量磺脲类药物代替胰岛素治疗后，不仅可以改善患儿的临床血糖控制，还可以显著改善部分患儿的认知能力、肌肉运动能力以及语言能力等[4,5]。这一研究结果始终提示着我们对NDM患儿进行早期遗传学诊断的重要性。

　　　　　　　　　　

该研究结果同时显示，约20％的患者为暂时性新生儿糖尿病，其遗传学机制为染色体6q24区基因印迹异常导致过表达，或其他基因突变。国内也曾有病例报道：年12月出生的女婴曾某，宫内发育迟缓，39周龄出生，出生低体重（2Kg）。出生后第一天诊断为糖尿病（血糖15~19.2mmol/L，无酮症，血清C肽低），用胰岛素控制血糖。父母非近亲结婚，无糖尿病家族史。经基因检测，发现系染色体6q24母系甲基化缺失所致。

　　　　　　　　　　2青少年发病的成年型糖尿病（MODY）　　　　　　　　　　

青少年发病的成年型糖尿病，是单基因糖尿病中最常见的临床类型。MODY的特征性表现包括：发病年龄早，呈常染色体显性遗传，存在β细胞功能缺陷但有一定的胰岛素分泌能力，无自身免疫或胰岛素抵抗的相关证据[6,7]。由于其临床表现与1型和2型糖尿病存在重叠，使得大多数MODY患者被误诊为1型或2型糖尿病。

目前，已发现13种MODY亚型，均是在胰岛β细胞发育或胰岛素分泌功能上起重要作用的基因。最常见的MODY致病原因为GCK葡萄糖激酶(GCK）、肝细胞核因子（HNF)1α和HNF4α突变。

GCK作为胰腺β细胞的葡萄糖浓度感受器，是葡萄糖刺激胰岛素分泌的限速酶。GCK突变的MODY患者通常在出生时即可出现空腹血糖水平轻度升高，但由于缺乏临床症状，多数人是在常规体检，或因其他疾病检测血糖时得以确诊。有研究结果显示：一方面，GCK突变的MODY患者无法从治疗中获益，使用胰岛素或口服降糖药物并不能有效降低患者的血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）水平，仅当给予超生理剂量的胰岛素时才能使患者的血糖水平下降。另一方面，没有接受治疗的GCK突变患者病情亦没有显著进展，很少会出现微血管并发症。因此，GCK突变的MODY患者可通过单纯的饮食、运动调整来控制血糖水平，正确的分子遗传学诊断可以避免不必要的药物治疗。HNF1α突变可导致胰腺β细胞发育不良、成年早发糖尿病、进行性β细胞功能下降。HNF1α突变的遗传外显率较高，携带者中有63％在25岁以前、79％在35岁以前、96％在55岁以前发生糖尿病[8]。在糖尿病出现前、血糖处于正常水平时，已可观察到β细胞功能下降。HNF1α突变的患者对小剂量磺脲类药物治疗较为敏感。有研究表明，HNF-1α突变的MODY患者对磺脲类药物的敏感性是2型糖尿病患者的4倍[9]。

　　　　　　　　　　　　　　　　

二代测序技术的出现使得我们可以同时检测多个基因，并降低了检测成本，在不远的将来可能会取代传统的遗传学检测方法。北京爱仁医疗公司联合米宝有约，为新生儿糖尿病患者，减免部分全外显子测序费用。申请者请将病历email至：

swei

airenmed.