志路征集从认识到治愈,人类还要走多远

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镰状细胞病(sicklecelldisease)是生物、医学类专业同学非常熟悉的疾病。它既是生物化学课堂上，作为蛋白质一级结构与功能关系的经典例子；也会出现在遗传学的课本作为单基因遗传病的案例。据估计，每年全世界约有三十万新生儿患有严重的血红蛋白疾病。这给世界带来了极大的健康负担。回顾过去，我们将看到人类如何一步步认识疾病，并想到方法治愈它。

镰状细胞病是非洲裔群体中常见的遗传病

年，芝加哥的心脏病专家詹姆斯·哈瑞克（JamesB.Harrick）最早报道了在严重的贫血患者中观察到了镰刀状的细胞。随后在年，莱纳斯·鲍林（没错，就是那个因为化学键理论获得诺贝尔奖的鲍林，之后又因反对核武器获得诺贝尔和平奖，成为获得不同诺贝尔奖项的两人之一（另一人为居里夫人）；也是唯一的一位每次都是独立地获得诺贝尔奖的获奖人）通过实验描述了正常人与患者的血红蛋白之间的差异，并将镰刀贫血症称为“分子病”。年，剑桥大学卡文迪许实验室的英格拉姆（VernonIngram)鉴定正常的血红蛋白和镰刀状红细胞的血红蛋白的b亚基之间有一个氨基酸残基的差异，而这就是导致镰刀型细胞贫血症的原因。那么为什么仅一个氨基酸残基（也可以说是两个，因为血红蛋白Hb有两个b亚基）的差异会导致如此严重的疾病呢？

正常人在胎儿阶段红细胞中的血红蛋白主要是血红蛋白F（HbF），然后随着年龄的增长，血红蛋白F逐渐被血红蛋白A（HbA）取代。而在镰状细胞病的患者中，血红蛋白A发生了一个氨基酸的突变变成了所谓的血红蛋白S（HbS）。当HbS处于脱氧构象时，HbS中每个链的Val-6与相邻的HbS的口袋相接触（在氧合构象中则难以接近这个口袋），而这种相互作用导致HbS则会在低氧条件下聚合在一起成纤维，多条纤维进一步聚会形成丝束（boudle），具有很强的刚性。

HbS聚合示意图

缺氧条件下，这个由血红蛋白S组成的纤维丝束会使得细胞变形，甚至“戳破”红细胞的细胞膜造成溶血，最终导致不可逆的损伤。

镰刀细胞病的致病机制：HbS聚合物使细胞变形，镰状细胞堵塞血管；HbS聚合物还可以造成溶血。(引自MartinH.Steinberg,)

人们在了解这个疾病的过程中还发现了一些有趣的现象。年，珍纳特·沃森医生注意到儿童患者的血液中镰状细胞更少。他认为这是因为血液中的HbF起了作用。无独有偶，在医院一项研究指出，高水平的HbF延长了患者的存活时间。这样的发现也为后来的治疗埋下了伏笔。

随着对疾病了解的更加深入，人们也在思考治疗疾病的方法。如前文所说，去氧化的HbS才能形成纤维聚合物，那么如果能用化合物调节氧亲和曲线，似乎可以阻止聚合成纤维的过程从而改善疾病。年美国FDA批准的新药Voxelotor就是依照这个原理。此前，FDA已授予Voxelotor治疗镰状细胞病的突破性药物资格、快速通道地位、孤儿药资格和罕见儿科疾病资格，可见人们是何等迫切需要一个药物来抵抗这一疾病。

GBT公司的新药Oxbryta?

除了传统小分子药物的研发，人们也在积极寻找新的治疗途径。测序技术的日益发展使得全基因组关联分析（GWAS）成为可能。-年间，多个课题组发现BCL11A基因的突变和成年人中体内血红蛋白F含量相关联，也和镰状细胞病患者的症状相关联。

曼哈顿图展示BCL11A与地中海贫血的关联性。曼哈顿图常常被使用在GWAS分析中用于展示显著相关的单核苷酸多态性(SNPs)，因为形似曼哈顿的摩天大楼景观而得名。(图引自Nuinoonetal.,)

后来人们发现BCL11A编码的是血红蛋白F的阻遏蛋白。简单的说，BCL11A越多，血红蛋白F越少。这对正常人来说没什么，因为本来随着年龄的增长，血红蛋白F被血红蛋白A取代并不导致疾病。但是对于镰状细胞病患者来说，血红蛋白F被血红蛋白S取代就会导致疾病。BCL11A也因为其重要的临床意义被称为“阿克琉斯之踵”。

BCL11A抑制HbF的球蛋白的表达，激活HbA（orHbS）中b球蛋白的表达

由于CRISPR技术的日趋成熟，利用基因编辑治愈疾病成为可能。面对这样一个单基因遗传病最直接的思路就是将突变修复成为野生型。此外，研究人员还在想办法利用BCL11A，例如是否可以敲低（knockdown）患者中的BCL11A表达，提高患者红细胞中的血红蛋白F来治疗疾病？或者是将红细胞中BCL11A进行编辑使它不能行使正常功能。这些都是值得期待的疗法。

从镰刀细胞贫血成为第一个“分子病”，到今天我们想到诸多方法去治疗它，已经过去了七十多年。然而距离彻底治愈它，人类依然有很长的路要继续走。广大的科研工作者也将继续为人类的福祉作贡献。

笔者水平有限，难免疏漏，欢迎批评指正！感谢吴玮老师和倪徐平在我创作过程中提出的宝贵意见！

参考文献：

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