风湿病领域个性化治疗药物简介

风湿病是我国常见病，多为自身免疫性疾病，然而机制并不清楚。随着精准医学概念的提出，个性化治疗手段或可解决很多抗风湿病药物的患者无响应问题。本文对FDA批准的几种风湿病药物标签中涉及的基因组学生物标志物相关内容进行简介，为风湿病个性化药物的开发提供帮助。

风湿病是一类侵犯关节、骨骼、肌肉、血管及有关软组织或结缔组织为主的疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等，多数为自身免疫性疾病。风湿病是一种常见病、多发病，国内报道总患病率高达17.39%。随着免疫学基础研究的不断深入，风湿病学依托于免疫学同样有了较快的发展。近年，随着精准医学概念的提出，个性化治疗手段开始应用到各个疾病领域的治疗中，风湿病由于受环境和遗传因素的影响，其个性化治疗方法也在持续尝试中。本文对FDA批准的几种风湿病药物标签中涉及的基因组学生物标志物相关内容进行简介（表1），为风湿病的个性化药物开发提供帮助。表1：风湿病领域个性化药物标签中的基因组学生物标志物Azathioprine硫唑嘌呤（Azathioprine，商品名Imuran）是巯嘌呤的咪唑衍生物，在体内分解为巯嘌呤起作用。其免疫作用机制与巯嘌呤相同，免疫活性细胞在抗原刺激后的增殖期需要嘌呤类物质，此时给以嘌呤拮抗即能抑制DNA、RNA及蛋白质的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖，阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，产生免疫作用。硫唑嘌呤是一种广泛应用的免疫抑制剂，用于抑制器官移植（主要是肾移植）后的排斥反应，最早于年上市，早期适应症包括治疗自身免疫性疾病、严重类风湿关节炎和移植排斥反应。最近批准的适应症有：免疫抑制、免疫紊乱和炎症性肠病。年，硫唑嘌呤在日本被批准用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。年，日本批准硫唑嘌呤治疗系统性血管炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、混合结缔组织病和难治性风湿性疾病等难治性风湿性疾病。年，该药在日本获准用于治疗自身免疫性肝炎（表2）。表2：Azathioprine的上市情况年临床药物基因组学实施联盟（CPIC）发布基于硫嘌呤S-甲基转移酶（ThiopurineS-MethylTransferase，TPMT）和核苷酸二磷酸酶（NucleotideDiphospatase，NUDT15）基因型的巯嘌呤剂量指南，针对基于TPMT和NUDT15基因型的巯嘌呤剂量的调整提出指导建议。年12月20日，FDA对硫唑嘌呤的TPMT和NUDT15生物标志相关内容添加了标签。TPMT和NUDT15是分解硫嘌呤药物的酶，在剂量与用法方面，考虑到TPMT和/或TUTT1缺陷的患者可能会出现严重的骨髓毒性，如果出现与剂量无关的全血细胞计数异常现象可考虑提前停药；TPMT或TUTT15纯合子缺陷患者，鉴于毒性风险，考虑替代疗法；TPMT或TUTT15杂合子缺陷患者，可能需要减少剂量；药物相互作用方面，由于别嘌呤醇的抑制是硫唑嘌呤的失活途径之一，故硫唑嘌呤与别嘌呤醇一起使用时，患者应减少硫唑嘌呤的剂量至常规剂量的1/3~1/4。大约0.3%的欧洲或非洲血统的患者具有TPMT基因的功能性等位基因缺失，NUDT15缺乏症在欧洲或非洲血统的患者中检出率1%。在东亚血统（即中国、日本、越南）患者中，2%的NUTT15基因的功能等位基因丧失了两个，约21%的功能性等位基因丧失。Carisoprodol卡利普多（Carisoprodol，商品名SOMA）早在年获批上市，是一种骨骼肌松弛剂类药物。在人体中卡利普多由肝细胞色素CYP2C19酶通过N-脱烷基作用转化为其活性代谢物氨甲丙二酯（Meprobamate）。卡利普多代谢为其活性代谢物氨甲丙二酯的速度与CYP2C19酶的遗传多态性有关。对于CYP2C19活性降低的患者更易暴露于卡利普多，所以应谨慎使用。已发表的研究表明，与CYP2C19代谢正常者相比，CYP2C19代谢不良患者暴露于卡利普多的风险增加了4倍，伴随暴露于氨甲丙二酯的机率减少了50%。白种人和非裔美国人中卡利普多CYP2C19酶代谢不良的患病率约为3~5%，亚洲人约为15~20%。Celecoxib塞来昔布（Celecoxib，商品名Celebrex）是一种非甾体抗炎药，由辉瑞公司于在美国上市，用于治疗关节炎、骨关节炎、息肉病和类风湿性关节炎等风湿性疾病。年5月，FDA为塞来昔布添加CYP2C9个性化标签，根据患者基因型或以往使用其他CYP2C9底物（如华法林、苯妥英钠）病史，已知或怀疑为CYP2C9酶代谢不良的成人患者，推荐开始使用的最低剂量减半进行治疗。对于已知或怀疑CYP2C9代谢不良的青少年型类风湿性关节炎患者，考虑使用替代疗法。从药物基因组学来看，具有导致酶活性降低的遗传多态性个体的CYP2C9活性降低，例如CYP2C9*2和CYP2C9*3多态性纯合子。据统计，各种族纯合子CYP2C9*3/*3基因型频率约为0.3%～1.0%。Flurbiprofen氟比洛芬（Flurbiprofen，商品名Ocufen）最早雅培公司于年推出的关节炎治疗药。据患者基因型或以往使用其他CYP2C9底物（如华法林、苯妥英钠）病史，已知或怀疑为CYP2C9酶代谢不良的患者，应减少氟比洛芬剂量，以避免由于代谢清除率降低导致的血浆水平异常。Lesinurad雷西纳德（Lesinurad，商品名Zurampic），是阿斯利康公司研发的尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂，于年12月22日获美国FDA批准在美国上市,该药通过抑制肾脏对尿酸的重吸收、促进尿酸排泄，用于与痛风相关的高尿酸血症的治疗。年12月，FDA为雷西纳德添加CYP2C9个性化标签，研究表明，在CYP2C9代谢不良患者中雷西纳德人暴露率增加1.8倍。当雷西纳德与CYP2C9抑制剂（如氟康唑、胺碘酮）联合使用时以及在CYP2C9代谢不良患者中应谨慎使用。Pegloticase聚乙二醇重组尿酸酶（Pegloticase，商品名Krystexa）是HorizonTherapeutics公司推出的基因工程聚乙二醇（PEG）偶联重组猪尿酸氧化酶，于年首次在美国上市，用于慢性痛风成人患者的常规治疗。年，该药物在欧盟也获得了相同适应症的批准，但该药从未上市。研究发现，对于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的患者使用该药，有溶血和高铁血红蛋白血症的报道。年7月，FDA添加黑框警告标签，使用Krystexa前需要筛查G6PD缺乏风险，该类患者不能服用此药，G6PD缺乏症在非洲、地中海或南亚地区患者较常见。Piroxicam吡罗昔康（Piroxicam，商品名Felden）是一种非甾体抗炎药，最早由辉瑞公司于年推出，用于关节炎、强直性脊柱炎、骨性关节炎、疼痛、类风湿性关节炎等风湿性疾病的治疗。同样地，吡罗昔康也受CY2C9酶多态性影响，与正常代谢者比，受试者显示吡罗昔康更高的全身暴露。据患者基因型或以往使用其他CYP2C9底物（如华法林、苯妥英钠）病史，已知或怀疑为CYP2C9酶代谢不良的患者，应考虑减少剂量，以避免由于代谢清除率降低导致的血浆水平异常。据统计，纯合子*3/*3基因型在整个人群的频率为0%~1%，然而，在某些种族中，有可高达5.7%的报道。Probenecid丙磺舒（Probenecid，商品名Benemid）是美国默克于年上市的痛风药，该药物可能对萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏患者产生溶血反应。1.科睿唯安Integrity数据库，检索日期年1月.2.