糖尿病学术前沿糖化血红蛋白的前世今生

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年以前，血糖一直是糖尿病诊断的唯一金标准。然而，单纯特定时间点的血糖，不能反映血糖波动与整体血糖水平，作为诊断标准并不是最理想的选择。

糖化血红蛋白（HbA1c）作为葡萄糖和血红蛋白稳定结合的产物，与血糖水平密切相关，是反映糖尿病患者血糖长期控制状况的良好指标，也于年被美国糖尿病协会纳入糖尿病诊断标准。那么HbA1c从被发现到被广泛认可是如何一步一步走来的呢？

图1：HbA1c结构示意图

成人红细胞中最主要的血红蛋白(Hb)为HbA，由两条α链和两条β链组成，约占总Hb的97%。HbA1c是HbA最重要也是最主要的一种糖化形式，其本质是珠蛋白β链N端缬氨酸残基与葡萄糖发生非酶糖化所形成的产物（图1）。HbA1c能够稳定反映采血前8~12周的血糖水平。依据HbA1c推测平均血糖水平研究(ADAG)表明：平均血糖值（eAG）与HbA1c值之间具有紧密的相关性，eAG=24.89×HbA1c-45.36mg/dl。图2：HbA1c的不凡之旅上世纪60年代末期，HbA1c被人们发现（图2）；随后，塞缪尔·拉赫巴尔在年的一篇论文中首次描述了糖尿病患者中HbA1c升高的现象。年，HbA1c被认为可用于临床监测以反映糖尿病患者的血糖控制情况，不过由于没有统一的诊断切点，同时缺乏检测方法的标准化，糖化血红蛋白的地位始终摇摆不定。两个堪称里程碑式的糖尿病流行病调查：UKPDS研究和DCCT研究分别从上世纪70年代和80年代起进行了近十年的研究，并均将HbA1c作为糖尿病控制的一个重要指标。研究结论是一致的：在T1DM和T2DM患者中，HbA1c水平均与临床结局密切相关，任何糖尿病相关终点事件发生率都随着HbA1c增加而增加；而通过强化降糖治疗降低HbA1c，可以有效地降低如视网膜病变、糖尿病肾病和神经病变等糖尿病并发症的发生风险7-8（图3）。图3：UKPDS研究与DCCT研究的部分结果HbA1c以其较传统血糖检测的优势、糖尿病诊治中的重要作用在临床上得到了越来越广泛的应用。HbA1c的检测方法涉及层析技术、电泳技术、免疫技术、生化（酶学）技术、快速检测技术，不同检测方法的结果存在显著差异。为了满足临床决策需求，美国于年开始建立了NGSP标准化体系，使得测定结果具有可比性；随后，国际临床化学联合会（IFCC）成立了HbA1c标准化工作组，并于年与美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病学会（EASD）、国际糖尿病联盟（IDF）发表联合声明，规范了HbA1c检测的国际统一标准9（图4）。图4：关于HbA1c检测标准的联合声明详实的临床证据结合标准化的检测体系，为HbA1c用于糖尿病诊断奠定了基础。年由ADA、EASD和IDF组成的国际专家委员会依据来自埃及、Pima印第安人、全美健康和营养调查Ⅲ（NHANES-3）流行病学调查结果，提出HbA1c6.5%可以识别进展型视网膜病变的风险，诊断糖尿病具有足够的敏感性和特异性，一致同意推荐其为糖尿病诊断切点，并就此发布了工作报告。国际专家委员会认为，任何诊断切点都具有一定的漏诊率和误诊率，但从卫生经济学角度考虑，HbA1c6.5%在诊断准确性和实施的成本效益之间达到良好平衡。年ADA正式确定将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的诊断标准之一4（图5）。年世界卫生组织（WHO）也正式推荐HbA1c6.5%作为糖尿病的诊断切点。图5：版ADA诊断标准不久社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究也发表了23年的随访结果，ARIC作为一项高质量的大规模前瞻性研究，进一步肯定了HbA1c用于糖尿病和糖尿病前期诊断的价值。此外，ARIC研究还表明，单份血样中两个标准糖尿病标记物的阳性结果是糖尿病以及肾病和心脏病等主要糖尿病并发症的高度准确预测因子，可减少患者的就诊次数与采血次数。基于ARIC研究结果，年ADA指南推荐：单份血样的HbA1c和FPG两项检测结果可作为糖尿病诊断的充足证据6（图6）。图6：版ADA诊断标准然而随着持续血糖监测技术（CGM）的逐渐成熟，血糖在目标范围内时间（Timeinrange,TIR）等新指标越来越受到重视，糖化血红蛋白的地位也受到了挑战（图7）。不同于糖化血红蛋白，CGM可以提供某一时间段内连续、全面、可靠的血糖信息，其广泛应用可以准确展示全天血糖情况，CGM通过动态血糖谱报告提供反映全天血糖水平变化的完善数据参数，最重要的指标是TIR。从年首次发表TIR用于糖尿病治疗监测的研究至今，TIR对于糖尿病管理的重要性日益凸显，年ADA指南指出HbA1c难以反映血糖波动及低血糖信息，最好联合使用自我血糖监测(SMBG)或CGM和HbA1c评估血糖控制情况。图7：CGM和TIR的定义与应用10-12但是，CGM有价格昂贵、与糖尿病长期结局事件相关性的临床证据有限等诸多缺陷，并不能够替代糖化血红蛋白，两者应协同应用、相互补充（图8）。图8：第80届ADA-KellyWest获奖者对CGM和HbA1c的看法我国由于尚无统一的HbA1c评价标准，目前HbA1c仅被应用于疗效监测和临床治疗路径指导，尚未被纳入糖尿病诊断标准。不过自从年开始，我国就开始筹划HbA1c标准化工作，“中国糖化血红蛋白一致性计划（CGSP）”亦于年11月正式启动，有望加快推进HbA1c在国内的广泛应用（图9）。

图9：我国HbA1c标准化工作进展

参考文献

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