低血糖症糖尿病患者血糖控制的主要障碍

作者

洪天配杨进

医院内分泌科

低血糖症是糖尿病患者药物治疗中常见的不良事件。在强化降糖治疗的患者中，其发生率显著增加。业已证实，低血糖症可增加心血管事件和死亡的风险、损害患者的认知功能，还可降低患者的生活质量，增加医疗支出。本文就糖尿病患者中低血糖症的定义、发生率、危险因素、危害、管理措施等方面进行讨论。一、糖尿病患者中低血糖症的定义

有关糖尿病患者中低血糖症的定义，迄今尚缺乏统一的诊断标准。美国糖尿病学会（ADA）推荐血糖≤3.9mmol/L作为低血糖症的诊断标准[1]。低血糖症的典型临床表现是Whipple三联征，即血糖水平降低、出现相关的临床症状（如饥饿感、心悸、出汗、焦虑等），血糖水平升高后上述症状迅速缓解。根据临床表现，糖尿病患者的低血糖症通常可分为轻度和重度低血糖症2个类型。轻度低血糖症：患者能够自行处理的低血糖事件，可有自主神经症状，不伴或伴有中枢神经缺糖症状；重度低血糖症：需要他人协助处理的低血糖事件，除典型的低血糖症状外，还可出现严重的意识障碍，其血糖水平通常≤2.8mmol/L[2]。ADA根据血糖水平和临床表现，将糖尿病患者的低血糖症分为5个类型：重度低血糖症、确证的症状性低血糖症、无症状性低血糖症、可能的症状性低血糖症、相对性低血糖症（表1）[1]。

二、糖尿病患者中低血糖症的发生率

1型糖尿病（T1DM）与2型糖尿病（T2DM）患者之间，低血糖症的发生率有明显差异。T1DM患者低血糖症发生率高，症状性低血糖症平均每周2次，重度低血糖症平均每年至少1次。糖尿病控制与并发症试验（DCCT）显示，在T1DM患者中，与常规胰岛素治疗相比，强化胰岛素治疗可减少微血管并发症的发生和进展，但却增加低血糖症发生风险[3]。英国低血糖症研究组（UKHSG）的资料显示，在胰岛素治疗时间5年和15年的T1DM患者中，重度低血糖症的发生率分别为1.1和3.2次/人年[4]。重度低血糖症可威胁患者的生命。文献报道，在死亡的T1DM患者中，4%~10％可归因于低血糖症[5,6]。

与T1DM患者相比，T2DM患者中低血糖症的发生率相对较低。Donnelly等[7]报道，在例接受胰岛素治疗的患者中，T1DM和T2DM患者总体低血糖症的发生率分别为43和16次／人年，其中重度低血糖症的发生率分别为1.15和0.35次／人年。随着病程的延长，T2DM患者低血糖症的发生率逐渐升高。UKHSG的资料显示，在胰岛素治疗时间2年和5年的T2DM患者，重度低血糖症的患者比率分别为7％和25%，发生率分别为0.1和0.7次／人年；轻度低血糖症的患者比率分别为51％和64%，发生率分别为4.1和10.2次／人年[4]。另有研究显示，在接受胰岛素治疗的T1DM和T2DM患者中，重度低血糖症发生时需要紧急干预的比例分别为％和40%。然而，T2DM的患病率约为T1DM的20倍，且大多数T2DM患者最终需要胰岛素治疗，故在发生低血糖症的糖尿病患者中，仍以T2DM患者占大多数[8]。

激发胰高血糖素和肾上腺素释放的血糖阈值通常为3.6~3.9mmol/L[9,10]，但该浓度范围的血糖也可能损害机体对低血糖症的交感-肾上腺系统反应[11]。因此，在部分低血糖症患者中，虽然血糖水平低于该阈值，但并未出现典型的低血糖症状，这势必会造成低血糖症的发生率被低估。

三、糖尿病患者中发生低血糖症的危险因素

1．降糖药物及其相关因素：

不同类型的降糖药物诱发低血糖症的风险存在显著差异。胰岛素或胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类药物）治疗的患者中低血糖症的发生率较高，且不同的胰岛素制剂类型发生低血糖症的风险也有较大的差异[12]。国内数据显示，在例接受胰岛素强化治疗的住院糖尿病患者中，总体低血糖症的发生率为51.1%[13]。基于肠促胰素的降糖药物包括胰高血糖素样肽1(GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂，其促进胰岛素分泌具有葡萄糖依赖性，故不额外增加低血糖症的风险。Ⅲ期临床试验显示，在二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，与安慰剂组相比，添加艾塞那肽10μg每日2次皮下注射治疗组的低血糖症发生率未见显著增加[14]。二甲双胍、噻唑烷二酮类药物及α葡萄糖苷酶抑制剂不刺激胰岛素分泌，故单独应用也不会诱发低血糖症。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2）抑制剂的降糖疗效取决于肾小球滤过率的水平，因其也不刺激胰岛素分泌，故低血糖症发生风险低。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验显示，在例二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，与安慰剂组相比，添加达格列净联合治疗组在周试验期内的糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖及体重均持续显著降低，且低血糖症发生率未见显著增加[15]。

另一方面，降糖药物使用不当也是低血糖症发生的主要原因。譬如，患者随意增加药物剂量；或在未进食、进食量少、延迟进食或出现呕吐、腹泻等情况下，患者仍按原剂量服用降糖药物或注射胰岛素；或使用降糖药物后未及时进食等。此外，不同胰岛素制剂类型的错误使用、胰岛素与胰岛素促泌剂联合治疗、胰岛素或胰岛素促泌剂与其他降糖药物联合治疗等，也可增加低血糖症的发生风险。最后，某些含有西药降糖成分（不论是否标示）的"中药"、"偏方"或"保健品"也可引起低血糖症，在国内屡见不鲜，值得加以警惕。

2．降糖药物之外的危险因素：

（1）老年人：肝、肾等重要器官功能随增龄而逐渐衰退，从而影响降糖药物的代谢。老年患者对胰岛素的反向调节功能较低，当血糖降低时，机体不能及时分泌胰高血糖素、肾上腺素等反向调节激素，从而发生低血糖症。国内数据显示，在接受降糖药物治疗的T2DM患者中，≥60岁亚组发生低血糖症的风险是60岁亚组的3.22倍[16]。（2）饮食不当：日常饮食不规律、饮食结构不合理、食物摄入不足、过量饮酒等，均可使低血糖症的发生风险升高[17]。（3）运动过量：运动强度过大或时间过长，或运动过程中时间分配不合理等，也可导致低血糖症的发生[17]。（4）其他：糖尿病患者合并肝、肾功能不全时，降糖药物在体内代谢减慢，从而造成药物蓄积，可增加低血糖症的发生风险。此外，合并垂体功能减退症、肾上腺皮质功能减退症等内分泌疾病时，也可因反向调节机制受损而增加低血糖症的风险。

四、糖尿病患者中低血糖症的危害

1．低血糖的病理生理学变化：

血糖降低可激发机体产生一系列神经-体液反应，以维持血糖的稳态。当血糖降至4.4~4.7mmol/L时，胰岛素分泌减少，以降低机体对葡萄糖的需要；当血糖降至3.6~3.9mmol/L时，胰高血糖素、皮质醇、生长激素等分泌增加，同时交感-肾上腺系统被激活，从而增加内源性葡萄糖的产生，并减少葡萄糖利用；血糖降至2.8~3.1mmol/L时，可促进摄食，以增加外源性葡萄糖的供给[9,10,18]。随着病程延长或胰岛功能障碍的恶化，糖尿病患者的上述血糖自我调节机制可出现不同程度的受损。此外，糖尿病患者低血糖症的反复发作还可导致不同程度的低血糖症相关性植物神经功能衰竭，即交感-肾上腺系统对血糖降低的反应性受损，从而阻碍机体对低血糖症的自我调节能力[18]。

2．低血糖对人体重要器官的损害：

低血糖对大脑、心脏等重要器官均可造成不同程度的损害。葡萄糖是大脑的主要能量来源，脑组织内葡萄糖和糖原的储存量极少，自身亦不能合成葡萄糖，并且脑细胞膜内外葡萄糖的运输模式（被动扩散）和细胞内葡萄糖的代谢模式（无氧酵解为主）也有别于外周组织。因此，即使短时间的低血糖发作也可引起一过性的脑功能受损。同样，低血糖对心血管系统的损害也越来越受到







































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