我不是礼来人为什么阿兹海默病的药物研

小编碎碎念：前段时间礼来

要回答为什么AD领域大量临床三期试验失败而不是一期二期，首先要明白一期二期三期临床试验都是做什么简单理解的话标准分类中一期临床主要是确认上人体的初步*安全性*以及摸清楚在人体内的吸收分布代谢消除曲线可见只要molcul没有硬伤一期一般是能过的二期主要是摸剂量确认有效计量窗口还有初步的*有效性*所谓离开剂量谈毒性都是耍流氓新药开发中二期摸剂量是很关键的即使是好的molcul剂量不足也会无效剂量超过治疗窗进入毒性窗也会显示出不能耐受的毒性这些都要慢慢探索而二期临床试验中患者的临床获益受时间和投资所限大多都不是以实际的临床获益为终点指标因为观察不了那么久啊因为病例数不够啊所以基本都会用一些biomarkr来做替代终点有一些biomarkr是经过临床验证的可以证实其与临床疗效确切相关的如糖尿病的血红蛋白指标如高血压的血压值…但是大多数用在二期临床上的biomarkr都是有些理论支撑但是无法完全确认与临床获益是否直接相关或者bi?omarkr虽然与临床获益直接相关但彼此间却不是线性关系也会导致最终的临床获益与预期不一致这种情况下就会出现二期明明试验成功进入三期后却失败的情况了三期呢就是以大型随机双盲试验来验证药物的安全有效性了一般终点指标都是确切的临床获益了比如癌症患者的总生存期

那么说到AD领域就好坑爹了AD领域患者的临床获益是什么呢因为AD是以大脑功能受损为主要指征的所以最直接的临床获益肯定是患者认知功能的改善但这基本是需要很长时间的用药和对比观察才能看到的比如安慰剂组患者的认知功能持续下降试验药组认知功能比安慰剂组显著提高因为AD本身就是病程进展比较缓和的慢性病大家可以自己算算要观察到这种临床获益需要多久基本AD领域的三期试验动辄都是好几年那么AD领域的二期试验就那么短短的时间看不到这个变化怎么办呢现在就要说说AD领域病理机制研究的现状了虽然疾病的病理机制没得到确证但是有一个大名鼎鼎又非常坑爹的理论叫bta淀粉样蛋白理论在动物模型和很多患者身上都观察到了这种病变反复得到验证啊在AD领域几乎一统江湖啊这是个多好的biomarkr啊于是乎所有制药公司都用bta淀粉样蛋白来做biomarkr设计二期临床可是悲剧的是二期临床数据都超级好一上三期就无效啊！！！可能性分析：第一人体那么复杂的系统可能AD的病程原本就不是单一原因驱动的虽然拮抗了bta淀粉样蛋白的沉淀病程该进展还进展认知功能该损害还损害所以三期失败啊第二bta淀粉样蛋白理论根本就是错的从一开始制药公司筛选出来的这些molcul就跟AD治疗没关系啊归根结底还是病理机制没研究清楚啊可是AD市场那么大只要有一点点希望制药公司就会勇往直前奋不顾身啊所谓重赏之下必有勇夫！话说各大制药公司开发的靶点是bta淀粉样蛋白的molcul已经死的差不多了各公司各种试错把能尝试的试验设计也试的差不多了比如一开始都是选中重度患者入组临床试验结果发现药物无效就有一堆讨论说是不是病程太重神经损伤已经造成看不出改良啊所以开始入组轻度患者还是失败再改成入组无明显症状的早期患者还是失败…彻底没招了…targt在同一靶点一个molcul失败两个molcul失败一堆都失败了问题是学术界还是认为这个靶点是正确的…制药公司都会想万一我的molcul就是有效的那个呢上百亿美金的AD市场就都是我的了于是继续一个一个扑上去…这个领域很有趣非常期待看到这方面病理学研究的进展最终揭开这神秘的面团…

作者：AdaMa链接：







































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