院士查房六IgG4相关淋巴结病

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王振义院士的开卷考试——疑难病例讨论集

病例分享六IgG4相关淋巴结病

1.IgG4来源？有何特点？

2.IgG4相关疾病病名的由来？怎样发病？

3.IgG4相关疾病的流行病学和临床表现？

4.实验室检查有何特点？有何特征性的病理变化?

5.如何确诊?与Castleman病如何鉴别？

6.怎样治疗？

1.病史简介

现病史

患者男性54岁，于年3月偶然发现右颈后一肿块，类圆形，边界清晰，直径约2cm，质韧，可推动，无红肿、疼痛、压痛、波动感，不伴寒战、发热、恶心、呕吐、头晕、头痛等不适。至“医院”行B超检查示：双侧颈部、颌下、左侧锁骨上多发淋巴结肿大，未予处理。10月起患者自觉易疲劳及背部酸痛感，无胸闷、气促、咳嗽、咳痰、寒战、发热、恶心、呕吐等不适。10月22日至我院血液科就诊，查IgG47.80g/L（参考值：7-16.6g/L），IgA6.61g/L（参考值：0.76-3.9g/L)，其余检查未见异常。11月初自己扪及右项背部皮肤增厚，直径约2cm，无疼痛。11月14日于我院皮肤科住院，查血常规、肾功能、电解质基本正常，血清白蛋白21g/L，24小时尿蛋白mg/24h，ESRmm/h，hsCRP.17mg/L（参考值：8mg/L)。淋巴结B超见“双侧颈部、双侧锁骨上、双侧腋窝淋巴结肿大”，另见“右侧项背部临床所指处皮下软组织内低回声团块，首先考虑为淋巴结影”。11月20日行骨穿+活检，骨髓细胞学检查示髓片中浆细胞比例增高占5.5%，骨髓活检，示骨髓造血细胞三系增生低下，未见明显异形幼稚淋巴细胞；血尿免疫蛋白电泳未见克隆性异常。11月27日行淋巴结活检，病理检查初步考虑为Castleman病，后加做IgG4免疫组化染色，根据IgG4阳性浆细胞比例超过40%，最后诊断为“IgG4相关淋巴结病”。未予特殊治疗。年1月患者无明显诱因下全身乏力逐渐加重，2月10日患者突发高热，伴咳嗽、咳痰，痰色较清，无臭味，不伴寒战、恶心呕吐、腹痛腹泻等不适，医院拟诊“肺炎”，給予“美罗培南”静滴2周，体温恢复正常。3月11日患者因“水样便2天”再次收入我院皮肤科，入院后给予甲强龙40mg/天，反应停3片/晚治疗。当时查血清白蛋白16g/L，给予补充白蛋白、低分子肝素抗凝、福乃得补铁等对症处理。3月12日行背部结节活检，病理结果提示，“背部结节：皮肤网篮状角层，颗粒层正常，部分棘层略肥厚，真皮浅层小血管周围少量淋巴细胞-组织细胞浸润，真皮胶原增生，部分成纤维细胞增生”。患者住院期间体重减轻、低白蛋白血症进行性加重，查尿常规、肝功等无明显异常，各项检查结果提示患者无明显吸收障碍、肾脏漏出等原因。为除外结肠癌、淋巴瘤，予以行腹部B超，上下腹部CT及胃镜、肠镜，均未见明显异常。考虑患者血沉持续高水平、白蛋白持续下降，用激素、反应停治疗效果欠佳，修正临床诊断为“Castleman病”，另查结合珠蛋白mg/dl，Coombs试验(+)，Coombs-C3d(+)，激素重新加量至甲强龙40mg/天，加用口服硫唑嘌呤50mgBid，乏力缓解后于4月21日出院。6月6日患者因突发咳嗽，咳痰，发热就诊于医院，行胸部CT提示肺炎，给予抗炎治疗后症状有所缓解。为进一步明确诊断和治疗收入本科。

既往史：

否认肝炎、肺结核等传染病史；否认食物、药物过敏史；服用来氟米特（现5片，qd）、激素及中药药物史。否认糖尿病、高血压、心脏病病史；十余年前行舌血管瘤手术。

个人史：长期生长生活于原籍，否认疫水疫区接触史，否认放射性物质、毒物接触史；否认烟酒等不良嗜好。

婚育史：已婚已育，育有一女，体健。

家族史：父亲高血压，否认其他遗传性家族病史。

体格检查：

T36.7℃，HR88bpm，R22bpm，BP88/60mmHg。神清，精神可，对答切题，查体合作。咽无充血，扁桃体无肿大。双肺呼吸音清，未及干湿啰音；心律齐，无杂音；腹平软，无压痛、反跳痛、未及肿块，肝脾肋下未及，无叩击痛。全身浅表淋巴结未及肿大。双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。

本次住院前既往实验室检查总结：

年10月22日：血常规：白细胞5.95×/L，中性粒细胞57.0%，淋巴细胞32.1%，单核细胞9.9%，嗜酸性粒细胞0.5%，红细胞计数4.16×/L，血红蛋白g/L，平均红细胞体积83.4fl，平均血红蛋白量26.2pg，平均血红蛋白浓度g/L，血小板计数×/L；IgG47.80g/L，IgA6.61g/L，IgM0.85g/L；血β2微球蛋白ng/ml，免疫固定电泳（-）

年10月23日：全身浅表淋巴结B超：双侧颈后及颈前见数个低回声，右侧颈后之一大小18×8.5mm，左侧颈后之一大小19×7mm，左侧部分淋巴门结构消失。双侧腋窝见低回声数个，右侧之一大小18×11mm，左侧之一大小11×8.5mm，淋巴门结构消失；左腹股沟区见一个低回声，大小8.3×5.2mm；双侧颌下见多个低回声，右侧之一大小15×12mm，左侧之一大小17×8mm，淋巴门结构消失，双侧锁骨上，右腹股沟区未见异常肿大淋巴结。

年11月1日查抗环瓜氨酸抗体（-）；IgG.50g/L(参考值：0.3-1.5g/L)，类风湿因子≤20IU/ml，ENA、ANA（-），Alb21g/L；血免疫电泳轻链κ36.7g/L，λ22.10g/L，PET-CT示：①双侧颈部、颌下、锁骨上、腋下、纵膈多发淋巴结肿大，代谢增高，淋巴瘤待排。②双肺弥漫小片状渗出灶，代谢未见增高，考虑炎性病变。③肝囊肿。右肾囊肿。前列腺点状钙化。

年11月27日颈部淋巴结活检：病理初步诊断为颈部淋巴结Castleman病，后加做IgG4标记，更改诊断为IgG4相关性淋巴结病。

年3月12日行背部结节活检，病理结果：背部结节：皮肤网篮状角层，颗粒层正常，部分棘层略肥厚。真皮浅层小血管周围少量淋巴细胞-组织细胞浸润，真皮胶原增生，部分成纤维细胞增生。

入院后诊治经过：

入我科后，给予泰能、拜复乐继续抗感染治疗，输注白蛋白对症治疗，并完善各项检查。6月20日复查胸部CT考虑真菌感染不能除外，6月23日加用伏立康唑。

入院后检查结果：

：WBC3.23×/L，中性粒细胞61.9%，淋巴细胞32.2%，单核细胞5.6%，RBC2.92×/L，HB76g/L，PLT×/L，网织红细胞计数0.8%；血片描述：红细胞轻度大小不均，未见其他明显异常改变；

APTT40.2秒，PT12.1秒，INR1.03，TT18.00秒，Fg5.2g/L，纤维蛋白降解产物4.5mg/L；

除白蛋白15g/L，余均正常；

Coombs试验（-），余溶血检查指标也均正常；

（包括CA，CA，甲胎蛋白，癌胚抗原，总前列腺特异性抗原，游离前列腺特异性抗原，神经元特异性烯醇化酶）均正常；

巨细胞病毒：抗巨细胞病毒IgG.00，抗巨细胞病毒IgM0.17；EB病毒：EBNAIgG.00U/mL，EBVIgM10.00U/mL，VCAIgG＞.00U/mL；抗单纯疱疹病毒Ⅰ型IgG阳性(+)，抗单纯疱疹病毒Ⅰ型IgM阴性(-)，抗单纯疱疹病毒Ⅱ型IgG阴性(-)，抗单纯疱疹病毒Ⅱ型IgM阴性(-)；乙肝病毒：乙肝病毒表面抗原0.(-)IU/mL，乙肝病毒表面抗体＞.00（+）mIU/mL，乙肝病毒e抗原0.(-)，乙肝病毒e抗体2.04(-)，乙肝病毒核心抗体0.30(-)，乙肝病毒核心抗体IgM0.03(-)；丙肝病毒抗体(HCV-Ab)阴性(-)；梅毒螺旋体RPR阴性(-)；艾滋病毒抗体(HIV)阴性(-)。

2.分析与讨论

（1）IgG4的来源与特点

正常B细胞成熟经历了前B细胞、不成熟B细胞、成熟B细胞、活化B细胞和浆细胞五个阶段。其中前B细胞和不成熟B细胞的分化是抗原非信赖的，其分化过程在骨髓中进行。抗原依赖阶段是指成熟B细胞在抗原刺激后活化，并继续分化为合成和分泌抗体免疫球蛋白(Ig)的浆细胞。Ig有五种，即IgG,IgA,IgD,IgM和IgE。IgG有1-4四种亚型，IgG4亚型的特点是其IgG4Fab臂与另一个IgG4的Fab臂交换（图1）形成双特异的抗体和很大的免疫复合物，引起组织病理变化（见下文）

图1IgG4亚型的特点

引自：Sthoeger,etal.ImmunoglobulinG4andrelateddiseases.IsrMedAssocJ,14(10):-5.

（2）IgG4相关疾病的性质及其命名

IgG4相关疾病（IgG4-RD）是一种以免疫介导的慢性纤维化炎性病理过程，有向各器官发展形成肿瘤样病变的趋向，可以按同步或非同步的方式发生。病理组织检查已经使IgG4-RD各种单一器官的表现在十九世纪建立。过去有许多疾病现已知属于IgG4相关病（表1），他们的病理基础是相同的，如鼻硬结病、Riedel甲状腺炎、MorbusOrmond病，或Küttner的肿瘤等，既往都被认为是罕见的，孤立的疾病。5年，对IgG4-RD发现的第一步是对一种自身免疫介导，激素敏感型的胰腺炎的描述，今天被称为IgG4-RD或1型自身免疫性胰腺炎（AIP）。随后，年，Hamano等报道血清IgG4水平升高的AIP患者和特征性组织病理学模式合并腹膜后纤维化（RPF），从而真正认识了IgG4-RD多器官表现。年，对IgG4-RD统一命名发表，放弃了IgG4-RD及其器官表现所有其他同义名称。在同一年，日本工作组介绍IgG4-RD诊断标准，并对IgG4-RD病理学诊断达成国际共识。

IgG4-RD是一个非常年轻的病种。虽然人们普遍认为是一种罕见的疾病，但随着越来越多的认识和研究进展，国内已有不少报道，相信随着临床医生诊断水平的提高，诊断为IgG4–RD的患者数量将会增加。(LangD,etal.IgG4-relateddisease:currentchallengesandfutureprospects.TherapeuticsandClinicalRiskManagement,12：–99)。

表1.以下一些过去已知的疾病，现已归入IgG4相关疾病

引自：PerezAlaminoR,etal.Thegreatmimicker:IgG4-relateddisease.ClinRheumatol，32(9):-73.

(3)IgG4相关性疾病的发病机制

IgG4相关性疾病的发病机制尚未完全明了，可能与下述因素有关。

正常人IgG4的血清含量为60mg/dl，占所有IgG的3%，补体结合能力较低，可透过胎盘，主要攻击靶点为寄生虫和多醣体。由于在铰链区氨基酸变异，半IgG4分子可以分裂，和随机结合其他的半分子（Fab臂交换），与两个不同的抗原结合位点产生不对称的双特异性抗体。由于这种特殊的功能，容易形成很大的免疫复合物，由于IgG4结合补体的亲和力低，因此，此免疫复合物不易被清除，启动免疫反应的能力有限且可在有的IgG4相关疾病的病理组织中沉积，IgG4是否直接致病或只是伴发于疾病，目前还不清楚。

由于IgG4-RD的发现，一个2型辅助性T细胞（Th2）驱动的免疫机制在其发病机制中的研究已经在进行。Th2型细胞因子，如白细胞介素（IL）4、IL-5和IL-13，另外，T细胞调节的相关因子如IL-10，和转化生长因子-β（TGF-β）存在于IgG4-RD中。IL-13、TGF-β可能通过激活成纤维细胞导致纤维化，而IL-4和IL-10被认为引起B淋巴细胞的特异性IgG4类开关重组导致此亚型浆细胞增加。然而，这个模型的IgG4-RD远远不能解释该病的所有特征。

最新也有研究质疑IgG4-RD模型作为一个主要的T-细胞驱动的疾病。在免疫组化研究中，肥大细胞而不是T细胞似乎产生了IL-4、IL-10、TGF-β。

总结起来，天生免疫在IgG4-RD的发病机制中在过去被低估了，需要进一步研究阐明。一样的问题，IgG4抗体代表致病因素或只是疾病的伴随因素也需进一步研究。其他重要的研究目标是可能的抗原触发了IgG4-RD的发生和B以及T细胞的相互作用，包括最终导致纤维化的机制。(LangD,etal.IgG4-relateddisease:currentchallengesandfutureprospects.TherapeuticsandClinicalRiskManagement；12：–99)。

(4)发病情况及临床表现

到目前为止，关于IgG4-RD及其器官表现的流行病学知道得很少。目前还不清楚是否亚洲人比他洲人易感IgG4-RD，因此，现有的流行病学数据，主要来自日本的数据。Uchida等人估计IgG4-RD的年发病率在0.28–1.08/00。年，共有名患者在日本发病，发病率为62例/万人口。

IgG4-RD通常更会影响中老年，50–70年发病几率大（图2），虽然罕见的有儿科病例的描述。大多数研究报告显示整体IgG4-RD好发于男性。尤其是IgG4相关性胰腺炎M：7:3F比。然而，IgG4相关的涎腺炎和泪腺炎可能更好发于女性。（LangD,etal.IgG4-relateddisease:currentchallengesandfutureprospects.TherapeuticsandClinicalRiskManagement，12：–99）。

在日本的一个研究中，据报道70%的病人存在IgG4-RD的症状，而30%的患者属于意外发现。最频繁的症状与肿胀相关，如阻塞性黄疸、眼球突出（41%），其次是腹部症状（18%）、乏力（4%）。肾（4%）和肺部症状（3%）只出现在少数患者。另一个常见的诊断前症状是体重减轻。在IgG4相关性胰腺炎患者，腹痛（65%）、黄疸（62%），和体重减轻（42%）是最常见的症状。（LangD,etal.IgG4-relateddisease:currentchallengesandfutureprospects.TherapeuticsandClinicalRiskManagement,12：–99)。表2为一组例患者既往所患疾病，图3为这些患者病灶累及的脏器。

图2.例患者的发病年龄

引自：InoueD,etal.IgG4-Relateddisease:Datasetofconsecutivepatients.Medicine,94（15）：1-8.

表2.例患者的既往疾病

引自：InoueD,etal.IgG4-Relateddisease:Datasetofconsecutivepatients.Medicine,94（15）：1-8.

图3例患者不同脏器的累及情况

引自：InoueD,etal.IgG4-Relateddisease:Datasetofconsecutivepatients.Medicine,94（15）：1-8.

（5）血清IgG4诊断临界值的确立

中国台湾学者的相关研究对例病例的血清IgG4进行了检测，其中包含例IgG4相关性疾病和例非IgG4相关性疾病。mg/dL（1.35g/L）是比较好的诊断临界值。（表3，表4，均引自YuKH,etal.DiagnosticPerformanceofSerumIgG4LevelsinPatientsWithIgG4-RelatedDisease.Medicine(Baltimore),94(41):e）。

表3例根据累及器官和组织分层的中国IgG4-RD患者的临床表现和血清IgG4浓度

表4.不同血清IgG4临界值分层在IgG4-RD和非IgG4-RD的患者中的表现

（6）IgG4相关性疾病的病理表现

活检和组织学证据是IgG4-RD诊断的主要标准，有条件应尽量获得。免疫组化染色和IgG4单克隆抗体可以帮助诊断。三大主要病理学表现，必须至少存在两个，包括：1）密集的淋巴浆细胞浸润；2）席纹状纤维化；和3）闭塞性静脉炎。

关于免疫组化，尽管不同器官的特异性阈值有差异，50IgG4+浆细胞每高倍视野通常被视为IgG4-RD高度特异性的。然而，在高度炎症或纤维化的患者，对应的浆细胞数量明显增加或极其缺乏，计数IgG4+浆细胞绝对数是不可靠的。因此，建立了IgG4+浆细胞和IgG+浆细胞的比值，以40%作为诊断临界值，其敏感性为94.4%，特异性为85.7%。就像血清IgG4，IgG4+浆细胞的存在不仅局限于IgG4-RD，也可能在其他炎症或肿瘤性疾病的发生。因此，对IgG4-RD的诊断不能单独基于IgG4+浆细胞的存在，同时也必须伴随典型的IgG4-RD组织学外观和密切的临床相关性。（LangD,etal.IgG4-relateddisease:currentchallengesandfutureprospects.TherapeuticsandClinicalRiskManagement；12：–99).图4为IgG4相关淋巴结病的病理表现。

图4.IgG4相关性淋巴结病的病理表现

引自：LiDJ,etal.CaseReportIgG4-relatedprostatitisprogressedfromlocalizedIgG4-relatedlymphadenopathy.IntJClinExpPathol,8(9):-.

(7)诊断标准

表5.IgG4相关疾病诊断标准

引自：LangD,etal.IgG4-relateddisease:currentchallengesandfutureprospects.TherapeuticsandClinicalRiskManagement；12：–99.

表5为IgG4相关疾病诊断标准。结合本患者，有免疫相关的临床表现，消瘦及严重低蛋白血症，影像学见多发肿大淋巴结，IgG.50g/L，显著超过诊断临界值，淋巴结病理有类似castleman病的表现，加做IgG4标记，阳性率超过40%，结合三方面的依据，可以确诊为IgG4相关淋巴结病。

（8）诊断流程

图5是最近国际会议上议定的诊断IgG4相关疾病的诊断流程。疑有IgG4相关疾病时，血清IgG4测定（1.35g/L）、高球蛋白血症，病理切片中，在高倍镜下，IgG4阳性浆细胞超过10-个是重要诊断依据。本病例确诊前曾有反复和争论，最后在病理切片中发现IgG4阳性浆细胞超过40%，才弃去Castleman病而确定为IgG4相关淋巴结病。

图5诊断流程图

引自：VasaitisL,IgG4-relateddisease:Arelativelynewconceptforclinicians.Europeanjournalofinternalmedicine,27:1-9)

（9）与多中心Castleman病鉴别

鉴别诊断见表5。

表5IgG4相关性淋巴结病与Castleman病的鉴别

引自：CheukW，etal.LymphadenopathyofIgG4-relateddisease:anunderdiagnosedandoverdiagnosedentity.SeminDiagnPathol,29(4):-34.

本患者曾断为Castleman病，但若诊断为Castleman病，根据多发淋巴结肿大，应该是多中心型，此类型预后不佳，病程进展相对较快，与本患者不符。且本患者血清IgG4显著增高，并伴有典型的病理改变，激素增加剂量后可控制疾病，故可确诊为IgG4相关性淋巴结病,而非Castleman病。

（10）IgG4相关性淋巴结病治疗

1）观察：无临床症状或者病变局限，比如淋巴结和唾液腺。可以考虑观察随访。

2）治疗：对于有症状患者，可以采取糖皮质激素的诱导治疗。有些病例，可以

手术治疗(见下文)。

糖皮质激素：是绝大多数患者的一线治疗。86-99%的患者在用药2-4周时显效。0.5-0.6mg/kg或者30-40mg/天的泼尼松作为起始剂量，治疗2-4周，然后每1-2周减少5-10mg至2.5到5mg的维持剂量，服用6个月到3年。也有其它类似的服药方法。

类固醇激素的免疫调节剂：作为复发的IgG4-RD患者的维持缓解治疗或为类固醇激素的免疫调节治疗，比如麦考酚酸吗乙酯（mg，每天2次）和硫唑嘌呤（2.0-2.5mg/kg/天）可以使用。某些病例报告显示甲氨蝶呤，环孢霉素，环呤酰胺也有效。

利妥昔单抗：其在B细胞淋巴瘤以及类风湿性关节炎和其他一些免疫性疾病中的应用已明确。最近一项前瞻性开放研究报告30例患者使用2×mg（相隔15天给药），单独使用，或者停止基线糖皮质激素治疗2周，97%的患者有效。

其它可能的治疗方法：有报道的药物有硼替佐米，抗组胺药，他莫昔芬。

手术和放疗：手术使很多病人获得了诊断。另外，泌尿道，胆道的球囊扩张或者支架置入可以解决梗阻问题，有些病灶需要手术切除。一些眼眶假瘤的患者采用放疗可以缓解病情。

结合本患者，根据IgG相关性淋巴结病治疗原则以及目前的治疗效果，建议继续给予强的松、硫唑嘌呤及反应停进行免疫调节治疗，如效果不佳可根据患者情况加用利妥昔单抗。

3.结论、治疗与随访

本患者因颈部肿块（淋巴结）来院就诊,对肿块的诊断是Castleman病还是IgG4相关淋巴结病有争论,经各种检查和分析,最后诊断为IgG4相关淋巴结病。此病是一种近年来才被认识的疾病，故有争论。确诊关键是该病人血液中IgG4水平超过正常的10倍，病理组织中分泌IgG4的浆细胞与分泌IgG的浆细胞的比值超过40%，并具有IgG4-RD相关病理表现。IgG4-RD可侵犯许多脏器，引起严重的后果。本病人当前病变较局限，目前治疗可以控制临床症状，预后较好，但需要随访，密切观察。

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