丙型肝炎病毒慢性感染治疗的新进展解读欧

本文原载于《国际流行病学传染病学杂志》年第3期

年12月10日，欧洲肝病学会(EASL)在JournalofHepatology在线发表了《丙型肝炎病毒感染诊治指南》，主要改变在于引入两个口服、直接抗病毒药物-telaprevir和boceprevir，撼动了聚乙二醇IFN-a联合利巴韦林(PegIFN-a+RBV，以下简称为PR)作为治疗HCV感染标准疗法的地位。时隔不足半年，年4月欧洲药品管理局(EMA)推出了《丙型肝炎治疗的推荐意见》，该意见根据年预期被批准的3个新型直接抗病毒药物(DAAs)治疗HCV的临床试验研究结果，提出应用DAAs及其与PR联合等方法治疗急慢性HCV感染的推荐意见。该推荐意见仍采用GRADE系统划分循证等级和推荐强度分级(Al、A2、Bl、B2、Cl、C2)。源于篇幅所限，本文将主要介绍针对HCV慢性感染的治疗方案。

一、治疗人群的选择

所有初治和经治的代偿期患者均应接受治疗(Al)。其中有严重肝脏纤维化(METAVIR评分为F3—F4)或者有HCV相关肝外表现（有临床表现的冷球蛋白血症或者HCV免疫复合物性肾病）者，有最迫切的治疗需求，应立即治疗(Al)；METAVIR评分为F2的中度纤维化患者也需要立即治疗(A2)；而对于无或轻度纤维化（METAVIR评分为FO—F1）者，可在综合评估患者年龄、感染时间长短、疾病进展风险及有无合并其他感染（如HIV）等因素，择期或立即治疗(Bl)。在监测阶段，必须定期评估、一旦发现疾病进展的证据必须立即开始治疗。

对于失代偿期肝硬化患者，可选择无IFN疗法，最好是无IFN、无RBV疗法(Al)。短期内清除HCV将使这些患者获益。

二、可用药物

以往的标准疗法是指：聚乙二醇IFN-a2a/2b（ug或1.5ug/kg，1次／周）联合RBV（体重75kg和≥75kg者日剂量分别为mg和mg)。本推荐意见中出现3个DAAs药物：sofosbu-vir、slmeprevlr和daclatasvir.sofosbuvir为RNA聚合酶抑制剂，每片mg，每天1片，已经于年1月获批进入欧洲市场。s]meprevlr为NS3/4A蛋白酶抑制剂，每粒胶囊mg，每天1粒。daclatasvir为NS5A抑制剂，每片60mg，每天1片。

三、不同基因型慢性丙型肝炎患者的治疗方案

1．基因1型

(1)含PR疗法

PR/sofosbuvir三联，疗程12周(Al)。初治患者中的Ⅲ期临床(NEUTRINO)结果：总人群、基因la和lb型的持续病毒应答率(SVR)分别为89%(/)、92%(/)和82%(54/66)，肝硬化者SVR为80%。但缺乏经治患者、与HIV合并感染患者中的验证资料，参与验证的肝硬化患者样本量也较少。

PR/simeprevir三联疗法(Al)，初治和复发（包括肝硬化）者：三联12周、随后PR两联继续12周；既往部分或无应答者（包括肝硬化），三联12周、随后PR36周(Bl)。不适用：治疗前NS3蛋白酶序列区已经存在Q80K替代变异的基因la型患者(A2)。治疗第4、12、24周任一时间，HCVRNA≥25IU/mL都应停药(A2)。初治者的Ⅲ期临床试验结果（QUEST-1、2）显示，基因lb型的总SVR为85%(/)、基因la型基线无和有Q80K变异者的SVR分别为84%(/)和58%(49/84)；METAVIRFO—F2、F3、F4者SVR分别为84%(/)、73%(60/82)、60%(29/48)；复发患者基因lb型、无Q80K替代变异的la和有Q80K替代变异的la型患者SVR分别为86%(/)、78%和47%。既往部分和无应答者的Ⅲ期临床研究(ATTAIN)绺果显示，SVR分别为69.7%(/)、43.6%(63/)。HIV/HCV共感染(C)结果显示，初治、复发、部分和无应答者的SVR分别为79%(42/53)、87%(13/15)、70%(7/10)、57%(16/28)。治疗4周时HCVRNA25IU/mL者继续治疗至24周，HCVRNA检测不到患者的SVR明显较高(93%：69%)。

PR/daclatasvir三联疗法（仅可用于基因lb型、不可用于la型）(Bl)，治疗至12周后，如果治疗4周HCVRNA25IU/mL且10周时检测不到者继续应用PR至24周，否则继续应用三联治疗至24周(Bl/B2)。基因1型初治者的Ⅱ期b临床研究结果(COMMAND-1)：lb和la者的SVR分别为87%(27/31)和58%(66/)。

(2)无IFN疗法

无IFN疗法为基因1型患者的次选治疗方案。RBV联合sofosbuvir治疗24周，用于IFN不耐受或不适用、且其他无IFN疗法均不可用的患者(B2)。初治、经治患者在Ⅱ期b临床研究的结果(ELECTRON)：SVR分别为84%(21/25)、10%()，HIV/HCV共感染（PHOTON-1Ⅲ期临床）者的SVR为75%(85/)。

(3)无IFN、无RBV疗法

Osofosbuvir联合simepreir(SS)治疗12周；对于肝硬化、既往无应答或者预测疗效欠佳的患者，可考虑SS加用RBV（即SSR）联合治疗(Bl)。来自Ⅱ期b的结果(COSMOS):对PR原发无应答的FO—F2患者应用SS两联治疗12、24周的SVR均为93%(13/14)、93%(14/15)，应用SSR三联治疗12、24周的SVR为96%(26/27)、79%(19/24)。F3—F4患者：初治者和原发无应答者应用SS治疗12周的SVR（停药4周仍为完全病毒学应答）为%、93%，应用SSR则为%、%。未发现sofosbuvir相关的耐药变异。尚需大样本研究确定检测基线Q80K替代变异的必要性。②sofosbuvir联合daclatasvir(SD)治疗12周（初治者）或24周（经治者），既往无应答、肝硬化或者预测疗效欠佳的患者，可考虑SD加用RBV(SDR)联合治疗(Bl)。Ⅱb期临床研究结果显示，24周的疗程在初治患者中无论是否联合RBV，SVR均为%；在既往无应答者中SD、SDR的SVR分别为95%、%。而初治患者应用SD治疗12周的SVR为98%。经治患者治疗12周的数据还未出。不推荐在基线时检测变异。

2．基因2型

(1)无IFN疗法

sofosbuvir联合RBV治疗12周(Al)；肝硬化者（尤其是经治者）疗程为16或20周(Bl)。Ⅲ期临床的结果：初治者(FISSION)SVR为95%(69/73)（有、无肝硬化者分别为83%、97%）。IFN不耐受或不适用者(POSITRON)SVR为93%(/)。安全性良好；未发现病毒学突破；复发与耐药变异无关。

(2)肝硬化或经治患者

肝硬化或经治患者可采用PR联合sofosbuvir治疗12周(Bl)。Ⅱ期b临床（LONESTAR-2）结果：23例经治者(14例肝硬化)PRS三联治疗12周的SVR为96%。

3．基因3型

(1)含PR疗法

PR联合sofosbuvir(PRS)治疗12周(A2)。10例无肝硬化初治者中，9例获得SVR、1例失访。LON-ESTAR-2(Ⅱb)研究中，24例基因3型经治者，20例获得SVR，其中12例肝硬化者的SVR也达83%。

(2)无IFN疗法

sofosbuvir联合RBV(SR)治疗24周(A2)；为经治肝硬化患者的次选方案，仅作为备选方案(A2)。Ⅲ期临床结果：24周疗程(VALENCE)对初治无肝硬化、初治有肝硬化、经治无肝硬化、经治有肝硬化者的SVR分别为94%(86/92)、92%(12/13)、87%(87/)、60%(27/45)。在治疗依从性良好者中未发现病毒学突破，且复发与耐药变异无关。

(3)无IFN、无RBV疗法

sofosbuvir联合daclatasvir(SD)，初治者疗程12周、经治者疗程24周(Bl)；对预测疗效欠佳（尤其是既往无应答、肝硬化）的患者，可考虑加用RBV(Bl)。关于此疗法有效性的资料较少（Ⅱb结果）：初治无肝硬化治疗24周的SVR为89%(16/18)。

4．基因4型

(1)含PR疗法

PR联合sofosbuvir治疗12周(Bl)Ⅲ期临床研究(NEUTRINO)结果：初治者的SVR为96%(27/28)．且未发现sofosbuvir所致的耐药变异。

PR联合slmeprevlr三联治疗12周，初治和复发者继续应用PR治疗至24周、而既往部分或原发无应答者继续应用PR治疗至48周(Bl)；治疗第4、12、24周，任一时间点的HCVRNA≥25IU/mL，则应停止治疗(A2)。已递交到EMA的Ⅲ期临床资料提示：初治、复发、部分应答、原发无应答者中的SVR分别为89%(31/35)、86%(19/22)、%(10)、75%(30/40)；所有患者基线时均无Q80K替代变异。

PR联合daclatasvir三联疗法治疗12周后，治疗第4周HCVRNA25IU/mL且10周时检测不到者应用PR继续治疗至24周，4周和10周时HCVRNA未达到上述标准者需应用三联疗法继续治疗至24周(Bl)。Ⅱb临床研究（COMMAND-1）结果：所有患者（共12例）均获得SVR。

(2)无IFN疗法

sofosbuvir联合RBV治疗24周(C2)。目前仅有源于埃及裔美国人的小样本资料：初治和经治者治疗12周的SVR（停药4周后仍为完全病毒学应答）为：79%(11/14)、59%(10/17)；治疗24周则上升为%(14/14)、93%(14/15).

(3)无IFN、无RBV疗法：Osofosbuvir联合slmepreir治疗12周；对预测疗效欠佳（尤其是既往无应答、肝硬化）的患者，可考虑加用RBV(B2)。②sofosbuvir联合daclatasvir治疗，初治者疗程12周、经治者疗程延长至24周；对预测疗效欠佳（尤其是既往无应答、肝硬化）的患者，可考虑加用RBV(B2)。

5．基因5或6型

PR联合sofosbuvir治疗12周(Bl)。初治患者的Ⅲ期临床研究(NEUTRINO)中，1例基因5型和6例基因6型患者均获得SVR。

四、未获得SVR患者的再治疗

具体的未获得SVR患者的再治疗方案见表1。用DAAs治疗未获得SVR的患者，如果没有紧急治疗的必要，可以等待新的联合治疗方法(Bl)。检测基线时是否存在DAAs作用靶位变异的临床价值尚未明确(B2)。

五、严重肝病患者的治疗

1．代偿期肝硬化患者的治疗

对于没有禁忌症的代偿期肝硬化患者，均应接受治疗(Al)。代偿期肝硬化者应首选无IFN的联合疗法(Bl)。如果肝硬化患者可以耐受12—24周以IFN为基础的DAA疗法，且肝功能良好不发生血细胞减少，也可以采用上述各种按照不同基因型制定的联合疗法(Bl)。肝硬化患者无论是否已获得SVR，均需监测HCC的发生(Al)。

2．有肝移植适应证患者的治疗

(1)等待肝移植的患者应当接受抗病毒治疗。移植前30dHCVRNA检测不到，可以防止移植物被感染(Al)。

(2)Child-Pugh为A级、因HCC需肝移植的患者，应接受sofosbuvir联合RBV治疗，直至移植手术(Al)；也可接受PR联合sofosbuvir治疗12周(Bl)；基因1、2、3、4型者尚可在移植前接受sofosbuvir、daclatasvir和RBV的三联治疗12周，有希望防止移植后再感染的发生(Bl)。

(3)失代偿肝硬化且Child-Pugh为B、C级等待肝移植的患者，不可应用IFN，可在有经验的医疗单位密切监测下接受sofosbuvir联合RBV治疗至接受肝移植术(Bl)。其中基因1、2、3、4型患者尚可在移植前接受sofosbuvir、daclatasvir和RBV的三联治疗直至肝移植术(Bl)。

(4)失代偿肝硬化但不准备行肝移植者，可采用临床试验中任何一种无IFN疗法。该组人群中无IFN疗法的有效性、安全性和疗效尚未知(Bl)。

3．肝移植后再感染的治疗

(1)肝移植术后发生HCV再感染的患者需要治疗。移植后1年有明显纤维化或者门脉高压预示疾病进展迅速、移植物失功，也提示必须立即给予抗病毒治疗(B2)。

(2)基因2型的患者必须接受sofosbuvir联合RBV治疗12至24周(Bl)。

(3)基因1、3、4、5、6型感染者，接受sofosbuvir联合daclatasvir两联治疗12—24周，或者接受sofos-buvir、daclatasvir和RBV的三联疗法(Bl)。

(4)基因1或者4型患者，可接受sofosbuvir联合slmeprevlr两联治疗12—24周，或者接受sofosbu-vir、simeprevir和RBV的三联疗法(Bl)。

(5)接受上述抗病毒治疗者，无需调整他克莫司、环孢素的剂量，但因尚无该人群中的药物安全性资料，因此需密切监测(Bl)。

六、特殊人群的治疗

1．合并HBV感染的治疗

可采用单纯HCV感染的疗法和监测等原则(Bl)。必要时可同时应用HBV核苷（酸）类似物治疗(Bl)。slmeprevlr增加替诺福韦的血药浓度，因此二者同用时需监测肾小球滤过率(eGFR)、肾小管功能，必要时应调整替诺福韦剂量。

2．血液透析患者的治疗

血液透析患者，尤其是适宜做肾移植的患者，应当考虑抗病毒治疗(Bl)。血液透析患者应当接受无IFN疗法，最好是无IFN、无RBV疗法。但尚无该人群中疗效、药物安全性资料以及sofosbuvir、slmeprevlr和daclatasvir合适剂量的研究，因此必须非常慎重地应用这些药物。而sofosbuvir不可用于eGFR30mL-min-4．(1.73m2)_1或晚期肾病患者(B2)。

3．除肝移植外的实体器官移植受者的治疗

(1)肾移植前治疗HCV感染可避免移植后干病相关的死亡、防止发生HCV相关的移植肾脏功能受损。因此对于可能接受肾移植者应当积极给予抗病毒治疗。应当采用无IFN疗法，最好是无IFN、无RBV疗法。但尚无该人群中疗效、药物安全性资料以及sofosbuvir、slmeprevlr和daclatasvir的合适剂量，因此必须非常慎重的应用这些药物。而sofosbuvir不可用于eGFR30mL.min_l.(1.73m2)。1或晚期肾病患者(A2)。

(2)非肝移植的实体器官移植受者，只要存在抗HCV治疗指征即应接受无IFN疗法的治疗(A2)。

(3)基因2型感染者必须接受sofosbuvir联合RBV治疗12—24周(Bl)。

(4)基因1、3、4、5、6型感染者可接受sofosbuvir联合daclatasvir两联治疗12—24周，或者接受sofosbuvir、daclatasvir和RBV的三联疗法(Bl)。

(5)基因1或者4型患者，可接受sofosbuvir联合slmeprevlr两联治疗12—24周，或者接受sofosbu-vir、simeprevir和RBV的三联疗法(Bl)。

(6)接受上述抗病毒治疗者，无需调整他克莫司、环孢素的剂量，但因尚无该人群中的药物安全性资料、因此需密切监测(Bl)。

4．血红蛋白病患者的治疗

(1)血红蛋白病患者抗HCV治疗的适应证与普通患者一致(Al)。这些患者应避免应用PR，如果必须应用RBV则当密切监测、必要时需输血治疗(A2)。

(2)基因2型的患者必须使用sofosbuvir联合RBV治疗12—24周(B2)。

(3)基因1、3、4、5、6型感染者，初治者应采用sofosbuvir联合daclatasvir两联治疗12周，经治者则延长疗程至24周(B2)。

(4)基因1或者4型患者，可接受sofosbuvir联合slmeprevlr两联治疗12周(B2)。

5．出血性疾病患者的治疗

此类患者的HCV治疗适应证与普通患者一致(Al)。对于抗逆转录病毒治疗过程中的HCV/HIV共感染患者，需慎重选择药物以避免可能的药物间相互作用(Al)。

6．HCV/HIV共感染患者的治疗

此类患者与HCV单一感染的治疗适应证相同(Al)，可使用同种治疗方案(Al)。

七、展望

本版推荐意见的重点在于年将在欧洲国家用于临床的3种DAAs药物。尽管目前没有一种DAAs有望在近期用于中国大陆患者的治疗，但DAAs药物所显示的高SVR，使对将来通过短期、口服药物治愈所有慢性HCV感染者有所期盼。

失代偿肝硬化、器官移植受者、血液系统疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、肾功能衰竭等患者，具有最迫切的治疗需求，却常因应用大剂量免疫抑制剂、抗肿瘤药物或疾病本身导致的血液系统和免疫系统异常等原因，无法应用或者无法耐受IFN和RBV。因此，不同DAAs联合或者DAAs联合RBV用于上述患者的治疗，有望控制HCV对肝脏的损伤、保证针对上述疾病的特异性治疗的顺利进行，从而提高患者生活质量、降低患者病死率。

DAAs药物为临床带来的另一益处在于：有望缩短疗程。尽管我国84.1%的慢性丙型肝炎患者，其宿主IL-28B的基因型为CC(rs)型[3]，提示对现有IFN联合RBV治疗获得SVR的概率高。但我国HCV感染者中基因lb型者占66%，IFN联合RBV治疗基因1型患者的疗程为48周，而一种DAAs联合IFN/RBV或者两种DAAs联合应用，可能将疗程缩短至12周或24周，从而降低药物相关不良反应的发生率，提高患者生活质量。

因此，DAAs为我国患者带来的益处表现为以下三个方面。①初治和复发患者：缩短疗程、进一步提高SVR。②既往IFN/RBV治疗无效者：获得SVR。③失代偿肝硬化、器官移植受者、血液系统疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、肾功能衰竭等不适宜应用或者无法耐受IFN/RBV疗法的患者：在治疗丙型肝炎的同时不影响原有疾病的治疗。

但DAAs目前存在的主要问题包括：①疗效和安全性资料尚待积累；②价格昂贵，不利于大规模临床应用。有关DAAs的疗效和安全性资料均来源于临床试验，患者治疗前均需符合研究设定的条件，如没有肿瘤和重要脏器的严重、晚期疾病等；因此，DAAs在这些患者中的疗效和安全性，尚待进一步积累，如果迫于治疗需求应用DAAs时，必须密切监测药物可能出现的不良反应。

参考文献（略）

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