除了清除自由基：依达拉奉对各种疾病的有益

除了清除自由基：依达拉奉对各种疾病的有益 文章来源：除了清除自由基：依达拉奉对各种疾病的有益影响（上）自由基在各种疾病的发病机制中起着重要作用，因此它是干预治疗这些疾病的一个极具吸引力的靶标。依达拉奉作为一种新型自由基清除剂，应用于发病24h内的脑卒中患者已超过10年。依达拉奉可以扩散到许多受疾病影响的器官，同时也显示出了对心脏、肺、肠、肝、胰腺、肾脏、膀胱和睾丸的保护作用。除了清除自由基，依达拉奉在许多疾病中还具有抗细胞凋亡、坏死和抗细胞因子的作用。这里，我们回顾了依达拉奉临床效果的文献，并研究了依达拉奉是否应该作为针对脑梗死以外的其他疾病的一种新的治疗选择。前言在西方国家，许多化合物被评价为治疗缺血性脑卒中的自由基清除剂，然而很少有成功的。相比之下，日本的研究取得了很大成功。几种自由基清除剂已被研制开发，其中几种（如，依布硒啉，替拉扎特和NXY-）已经进展到了临床试验。依布硒啉和替拉扎特因其对脑梗死的治疗效果不充分，进一步的研究已被终止，而NXY治疗急性脑梗死的Ⅱ期临床试验结果显示NXY-并不能有效对抗发病24h内的脑梗死。依达拉奉是世界上第一个被认可的神经保护药物，自年在日本上市以来，已经用于许多缺血性脑卒中患者的治疗。依达拉奉通过抑制羟自由基依赖性和非依赖型脂质过氧化来发挥抗氧化作用。这种抗氧化机制被认为是其主要作用机制，可以防止缺血性卒中后相关的自由基损伤。依达拉奉也在几种类型的缺血性卒中中显示出了抑制羟自由基和超氧阴离子水平的作用。依达拉奉发挥的清除自由基以外的作用有可能使其用于脑梗死以外的其他疾病的治疗。这里我们主要讨论依达拉奉用于各种疾病动物模型中的研究，并评估ED用于治疗这些疾病的潜在用途。依达拉奉用于非神经系统疾病的药理作用1依达拉奉对凋亡的影响依达拉奉抗凋亡作用已在多种疾病的研究中报道过，包括非神经系统疾病。在大鼠冠状动脉闭塞模型，依达拉奉减小了心肌梗死面积、维持了心肌ATP含量、降低了线粒体肿胀、减少了细胞色素c释放、增加了BCL-2的表达并降低了细胞凋亡和DNA片段化的数量。依达拉奉改善了实验性自身免疫性心肌炎大鼠左心室功能，并减少了左心室TUNEL阳性细胞数量，改善了大鼠的自身免疫性心肌炎。依达拉奉还可减弱博来霉素诱导的肺损伤家兔的细胞凋亡。依达拉奉可减轻缺血再灌注诱导的大鼠肝功能障碍和肝细胞凋亡。依达拉奉治疗可以减弱四氯化碳诱导的大鼠血清谷丙转氨酶、血清乳酸脱氢酶、血清总胆红素、肝脂肪变性、脂肪肝、肝凋亡的升高。在体外，依达拉奉可以通过调节Bcl-xL和Bax来防止爆发性肝衰竭小鼠Fas诱导的线粒体依赖型细胞凋亡。在链脲霉素诱导的糖尿病大鼠，依达拉奉可以促进静脉注射胰岛细胞的移植，改善高血糖症，增加胰岛素分泌和胰岛β细胞数量和形态大小，并降低TUNEL阳性细胞的数目。依达拉奉减弱顺铂诱导的大鼠肾功能不全，肾小管损伤，线粒体损伤，实质蛋白氧化和管状细胞凋亡。依达拉奉也能抑制X射线诱导的人T细胞白血病细胞系MOLT-4的细胞凋亡。2依达拉奉对坏死的影响依达拉奉的抗坏死作用已在多种疾病的研究中有所报道，包括非神经系系统疾病。例如，依达拉奉减小心肌缺血再灌注大鼠和家兔模型的坏死心肌面积，减弱大鼠缺血再灌注诱导的肝功能异常和肝坏死的升高。也可减弱大鼠缺血再灌注诱导的血清ALT、肝淤血、肝空泡化和肝坏死的升高。在大鼠牛磺胆酸钠诱导的胰腺炎模型，依达拉奉降低了血浆淀粉酶水平、胰髓过氧化物酶（中性粒细胞浸润的标志）活性、坏死、水肿以及炎性细胞浸润水平。依达拉奉可以逆转顺铂诱导的大鼠肾功能不全，包括血尿素氮和肌酐的水平，以及组织学变化，如空泡形成、坏死和蛋白管型。依达拉奉减弱缺血再灌注急性肾功能衰竭大鼠的肾功能不全和急性肾小管坏死。依达拉奉也可减少大鼠缺血再灌注损伤睾丸的细胞肿胀，肾小管空泡形成和坏死。3依达拉奉对氧化应激的影响依达拉奉的抗氧化作用已在多种疾病的研究中有所报道，包括非神经系统疾病。对80例急性心肌梗死患者进行研究发现，依达拉奉降低血清肌酸激酶-MB同工酶的浓度，减小心肌梗死面积，改善心室射血。在例急性心肌梗死患者的研究中，依达拉奉能减小梗死面积，减弱再灌注心律失常发生并降低血清硫氧化蛋白（氧化应激的标志物）的含量。依达拉奉能够保持缺血再灌注损伤狗的冠状动脉微血管内皮功能，增加NO并降低ROS。依达拉奉通过降低心肌内的羟自由基和超氧化物并增加NO产生，可以显著减小家兔再灌注期间的梗死面积、改善心脏功能和左心室重构。此外，在大鼠中，依达拉奉可通过清除自由基、抑制脂质过氧化作用，防止缺血再灌注损伤大鼠致命性室性快速心律失常和心脏功能恶化。依达拉奉加入到心脏停搏液中，可以通过降低大鼠心脏停搏后的氧化应激反应，来改善大鼠心脏功能障碍。依达拉奉可降低EAM大鼠心肌氧化应激造成的DNA损伤、心肌蛋白羰基含量、心肌硫代巴比妥酸反应性物质产生、羟自由基形成和淋巴细胞的细胞毒性。依达拉奉还能通过清除羟自由基，从而抑制急性EAM大鼠与降低氧化应激状态相关的自身免疫介导的心肌损伤。依达拉奉改善大鼠EAM进展，改善左心室功能并降低左心室烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）亚基的表达。依达拉奉也能通过抑制脂质过氧化作用，来保护心脏移植猪的心脏功能。在体外研究中，依达拉奉通过降低家兔心肌ROS的产生，来减弱再灌注诱导的细胞死亡。在狗中，依达拉奉能够减弱再灌注诱导的肺通气障碍、肺局灶性透明膜形成、肺中性粒细胞浸润、肺间质水肿和氧化应激标志物，如丙二醛的产生。依达拉奉能够改善缺血再灌注家兔的存活率，降低家兔肺组织中羟自由基和丙二醛的产生，增加谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性，并减小线粒体损伤。在离体大鼠肺模型，依达拉奉通过抑制MDA和MPO活性、磷脂酶A2激活（部分介导了水肿形成）和血小板活化因子受体介导的中性粒细胞浸润，来减弱缺血再灌注诱导的肺功能障碍。在博来霉素诱导的肺损伤小鼠，依达拉奉改善其存活率，降低纤维化和支气管肺泡灌洗液和血清中脂质过氧化物的产生，增加支气管肺泡灌洗液中前列腺素E2的产生。依达拉奉减弱缺血再灌注诱导的大鼠小肠损伤、腔内蛋白和血红蛋白（黏膜损伤指数）、硫代巴比妥酸反应物（脂质过氧化指标）、组织相关MPO活性和多发性糜烂与出血。在克罗恩病急性期大鼠模型中，依达拉奉降低溃疡指数、病理损伤评分、氧化损伤标志物，如MPO活性和硫代巴比妥酸浓度，并改善肠系膜消炎痛引起的小肠纵向溃疡。依达拉奉改善LPS处理大鼠的存活率，并抑制大鼠肝组织血清ALT和4-羟基修饰蛋白水平的增加。依达拉奉能明显改善缺血再灌注诱导的肝损伤大鼠的存活率，并降低血清AST和ALT水平以及MPO活性。同样，依达拉奉处理可减弱再灌注诱导大鼠肝脏中血清ALT、血清透明质酸、脂质过氧化和自由基的增高。依达拉奉可改善再灌注引起的大鼠肝功能障碍和其灌流液中脂质过氧化作用。依达拉奉防止再灌注大鼠线粒体损伤，从而防止线粒体脂质过氧化，抑制谷胱甘肽活性的降低，并促进再灌注诱导的大鼠肝功能代谢。依达拉奉减弱再灌注诱导的大鼠肝损伤和MDA水平的升高。此外，在大鼠，依达拉奉可通过减弱肝脂质过氧化来减轻肝再灌注损伤。依达拉奉处理可减弱四氯化碳诱导的肝损伤大鼠的氧化应激标志物，如MDA、4-羟基和8-羟基脱氧鸟苷水平的升高。依达拉奉处理也能减弱大鼠再灌注诱导的肝脂质过氧化的增高。在另一项研究中，依达拉奉通过减弱氧化损伤和降低MDA、NO和iNOS产生来防止部分肝切除后LPS诱导的大鼠肝损伤。在这个研究中，依达拉奉显著提高了肝切除后LPS处理大鼠的存活率，抑制了血清AST和LDH的升高。组织病理学分析显示，依达拉奉也能防止肝、肾和脾的炎症性改变。大鼠肝细胞原代培养物的体外研究进一步显示，依达拉奉在启动子转录步骤和mRNA稳定性方面直接抑制了IL-1β刺激的肝细胞中iNOS的表达。在大鼠十二指肠回路闭合诱导的胰腺炎模型，依达拉奉可减少腹水体积并抑制胰腺湿重的增加，此外还可减小微观粘膜损伤分数和胰腺组织的脂质过氧化水平。依达拉奉保护再灌注损伤犬模型肾小管上皮细胞和血管内皮细胞，改善肾功能障碍并抑制MDA和8-羟基脱氧鸟苷水平的增加。在大鼠再灌注ARF模型，依达拉奉减弱肾功能障碍、ROS的产生和脂质过氧化。在嘌呤霉素肾病大鼠中，依达拉奉也能延缓和改善与尿8-羟基脱氧鸟苷排泄一致的尿蛋白排泄。依达拉奉能够减少嘌呤肾病大鼠的尿蛋白和肾小球硫代巴比妥酸水平。体外研究显示，依达拉奉能减弱顺铂诱导的小鼠肾小管上皮细胞死亡、线粒体跨膜电位损失和ROS产生。依达拉奉保护电场刺激和卡巴胆碱暴露期间大鼠膀胱的收缩反应，并降低大鼠膀胱再灌注损伤后MDA水平。急性尿潴留和随后的导尿引起大鼠膀胱脂质过氧化和氧化DNA损伤。依达拉奉可诱导尿潴留和随后的导尿期间膀胱血流量的减少。依达拉奉保护膀胱对卡巴胆碱和氯化钾的收缩反应，并降低MDA和8-羟基脱氧鸟苷水平，减弱尿潴留和随后导尿引起的大鼠膀胱功能障碍。同样，在缺血再灌注诱导的大鼠睾丸扭转模型，依达拉奉可减少NO2-NO3（NO产生的标志物）、MDA、8-羟基脱氧鸟苷和MPO。在仔猪新生儿败血症盲肠结扎和穿孔模型，依达拉奉抑制自由基（如NO和总氢过氧化物），从而保持其平均动脉压并延长其存活时间。在烧伤大鼠中，依达拉奉处理显著降低了自由基前体，如丙二醛和黄嘌呤氧化酶的水平，以及它们在血清和组织中的代谢物。在失血性休克大鼠模型，依达拉奉减少肠道中性粒细胞脂质过氧化和细菌移位。此外，依达拉奉改善了未复苏大鼠失血性休克模型的存活率。高剂量的甲基苯丙胺可导致啮齿类动物脑组织纹状体多巴胺能纤维变性，氧化应激可能是主要的神经毒性因素之一。依达拉奉通过阻止过氧化亚硝酸盐的产生，可防止甲基苯丙胺诱导的小鼠纹状体神经毒性。依达拉奉阻止3-硝基酪氨酸（ROS的生物标志物）的增加、免疫反应和星型胶质细胞的活化。







































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