结直肠癌相关性贫血的治疗

本文原载于《中华胃肠外科杂志》年第7期

结直肠癌已成为世界第三大常见的恶性肿瘤，同时也是癌症死亡的第三大原因[1]。在中国，人们的生活水平不断提高，而针对结直肠癌的预防和早期诊治并没有达到理想水平[2]。据赫捷院士团队近期的报道，我国结直肠癌的发病率和死亡率分别位居第3位和第5位，年新发病例37.6万例，死亡19.1万例，防治任务艰巨[3]。贫血是各种恶性肿瘤患者常出现的临床症状，其在实体肿瘤中的发生率约为40%[4]。对于结直肠癌患者，30%～50％在确诊时就已经合并贫血；而结肠癌患者贫血的发生率约为44.2%，其中右半结肠癌的比例更高(67.2%)[5,6]。结直肠癌相关性贫血的发生可能与肿瘤大小、表面溃疡面积、肿瘤T分期、血清白蛋白水平及肠梗阻等因素有关[7]。这些危险因素虽有一定的提示作用，但由于结肠腔宽大、出血缓慢、血液与粪便均匀混合及粪便在肠腔中停留时间较长等原因，患者仅表现为粪便颜色深暗，不易察觉。因此，结直肠癌相关性贫血是结直肠癌诊治过程中不可忽视的问题，临床上应加强对结直肠癌相关性贫血的病因及其对患者影响的认识，并应采取积极且有针对性的干预和治疗措施。

一结直肠癌相关性贫血的原因

结直肠癌相关性贫血是由多种原因所导致的，主要原因包括由肿瘤破溃所引起的慢性失血及由恶性肿瘤相关的炎性反应和免疫反应所导致的缺铁性贫血，引起此类反应的因子有很多，如结直肠肿瘤细胞释放肝菌肽、转铁蛋白释放减少等[8]。其他原因还包括直接由肿瘤化疗所引起的骨髓抑制及其潜在的其他不良反应[9]。此外还有研究表明，BRAF-VE基因突变可能与右半结肠肿瘤伴发的不明病因的缺铁性贫血有关[10]。

二结直肠癌相关性贫血对患者的影响

目前，普遍认为，贫血严重降低患者的近期疗效，包括住院天数延长、术后近期并发症发生率增加及肠道功能恢复缓慢等[11]。然而，贫血对结直肠癌预后的影响尚存争议。Lagautriere等[12]认为，贫血与结直肠癌预后无关；而也有回顾性分析表明，结直肠癌相关性贫血是影响患者总体生存时间的独立危险因素，但不是影响无病生存时间的独立危险因素[13,14]。总体而言，目前的大部分研究仍然认为贫血与患者的生存率、生活质量及肿瘤相关预后有关[13,15,16,17,18]。

三结直肠癌相关性贫血对患者的影响

目前，恶性肿瘤相关性贫血的治疗方案主要包括输血，补充铁剂，应用红细胞刺激剂及其他支持治疗[19]。

1．尽量避免异体输血。在结直肠癌相关性贫血的治疗中，异体输血仍是一种主要方式，其主要治疗目的是快速纠正结直肠癌患者的贫血状态，或由此导致的症状。美国临床肿瘤学会(ASCO)指南建议，当血红蛋白水平g/L，输血可以作为纠正结直肠癌相关贫血的一种治疗措施。欧洲癌症研治组织(EORTC)的指南则提到，当患者血红蛋白水平90g/L时，则需要进行输血评估[20]。尽管近年来随着成分输血的普及和抗纤溶药物的应用，异体输血排异反应的发生率和传染性疾病的发生风险有所下降，但异体输血仍存在较高的静脉或动脉血栓风险，也可能因此增加在院病死率[21,22]。一项近例的结直肠癌切除术相关分析表明，术中输血是造成静脉血栓栓塞的重要危险因素，并且其输血风险的高低与输血的单位数量呈正相关[23]。异体输血也包括发热、非溶血输血反应、感染、急性溶血反应、过敏反应、输血相关的急性肺损伤、循环血量过多、铁过剩、迟发性溶血反应、移植物抗宿主病和输血后紫癜等潜在风险[23,24]。

此外，异体输血可引起免疫功能紊乱，包括抑制细胞毒细胞和单核细胞的活性，抑制白介素-2的产生等，可能对恶性肿瘤患者的预后产生不良影响。已经有研究发现，对于头颈部肿瘤及卵巢癌患者，异体输血所造成的免疫抑制与肿瘤的早期复发有关[25,26]。在一项纳入例结直肠癌患者的回顾性分析中，接受围手术期异体输血患者输血后的T淋巴细胞，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD56+和NK细胞数量明显减少，同时患者的病死率、局部复发率及远处转移率均增加；由此认为，围手术期异体输血所引起的免疫抑制是导致患者预后较差的原因之一[27]。另有研究表明，围手术期异体输血治疗与恶性肿瘤复发率增加有关[28,29]。一项Meta分析提示，围手术期异体输血会增加患者术后病死率(OR为1.72)和术后并发症发生率，如切口感染(OR为3.27)[30]。因此，在处理结直肠癌相关性贫血的过程中，应尽可能避免进行输血治疗，如必须进行输血治疗，则应优先选择自体输血。

2．早期应用红细胞刺激剂。红细胞刺激剂(erythropoiesis-stimulatingagents，ESA)，如重组人红细胞生成素等，已被广泛应用于治疗结直肠癌相关性贫血，其能够纠正绝大多数恶性肿瘤相关性贫血[31,32,33]。目前认为，当血红蛋白水平g/L应开始ESA治疗。初始治疗应该严格按照ESA的剂量标准实施，尽量避免输血，若两周内血红蛋白水平升高10g/L以上，则应减少治疗剂量；若治疗6~8周后无明显疗效，即血红蛋白水平仅提高10~20g/L)，也应该停止ESA治疗[34]。尽管目前采用ESA治疗结直肠癌相关性贫血可能会导致不良的预后，但临床上的疗效仍值得肯定。一项纳入例恶性肿瘤患者的回顾性研究表明，ESA治疗可降低36％患者的输血需求；与未接受ESA治疗的患者相比，ESA治疗后患者的平均血红蛋白水平增加了20g/L[35]。但也有研究发现，接受ESA治疗可能会增加静脉血栓的发生风险，并会降低患者的生存率[36]。ESA的应用可能会促进血管内皮生长因子生成(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，而血清VEGF水平增加与结直肠癌无病生存时间及总生存时间的缩短有关[37]。

3．按需应用铁剂治疗。铁的代谢异常同样是引起贫血的重要因素之一，其机制可能为巨噬细胞保留铁的功能减低，导致促红细胞生成时所需的铁不足，从而引起贫血[38]。恶性肿瘤患者缺铁的主要表现为低转铁蛋白饱和度(TfSat)20％和低网织红细胞血红蛋白含量(CHr)26pg。已有研究显示，在恶性肿瘤患者中，17％表现为血清铁蛋白水平不足ng/ml,59％表现为TfSat20%，27％表现为CHr26pg[39]。NCCN建议，具有以下症状的恶性肿瘤患者应进行补铁治疗，即绝对性铁缺乏(血清铁蛋白30ng/ml、TfSat15%)或出现相对性铁缺乏(血清铁蛋白ng/ml、TfSat20%)[40]。与异体输血和ESA治疗相比，铁剂治疗的疗程较长，很难达到短时间内快速提升患者血红蛋白水平的目的，一旦明确诊断，应尽早评估其是否有缺铁表现(血清铁蛋白、TfSat或CHr减少)，从而按需应用铁剂治疗。补充铁剂临床常用的药物主要有右旋糖酐铁、铁糖酸盐和葡萄糖酸铁3种。由于高分子量右旋糖酐铁与其他两种药物相比，过敏反应的发生率较高[41]。因此，更多推荐使用后两种药物。

4．针对性地开展围手术期辅助治疗。术前营养状况欠佳和贫血状态会增加术后并发症发生率，并降低术后疗效。因此，手术治疗前应积极评估患者的营养和一般状况，并积极地给予相应的营养支持及其他有针对性的治疗。围手术期患者应保持液体平衡，若血容量出现不同程度的下降，则会导致肠道等重要器官灌注不足，从而造成并发症发生率增加；而扩容过多，又可能导致全身水肿和血液稀释，进一步加重贫血症状[42,43]。

综上所述，结直肠癌合并贫血的发生率及贫血对患者的负面影响是毋庸置疑的。随着肿瘤治疗向综合治疗及个体化治疗的转变，提高患者的生活质量是未来肿瘤治疗的发展趋势。同时，随着贫血治疗方法的多样化，单纯的输血治疗早已不再是最佳治疗方案。从目前的研究结论来看，在临床中应提高对贫血的重视程度，尽早明确肿瘤患者的贫血诊断，并针对患者的不同贫血程度合理地应用红细胞刺激剂、补充铁剂或其他辅助治疗，从而最大程度地避免因异体输血治疗给患者带来的不良影响。

参考文献（略）

（收稿日期：-12-24）

（本文编辑：赵日升）

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