系列具有里程碑意义的100种药物一

汤立达，天津药物研究院院长

自觉地使用药物减缓病痛，可能是人类区别于动物最为显著的特征之一了，人类使用药物的历史几乎与文字记录的历史一样长。在人类与疾病斗争的社会实践中，发现、发明了许多“神奇”的小分子药物，有些自用于临床以来，就一直是医治某种疾病的常备药物；有些药物作用机制及药用价值的不断发现过程，几乎就是某些学科的发展史。了解这些药物的时代背景，不仅可以管窥当时社会生活的某些方面，也将有助于人类了解药物在推动人类文明进步中的作用。

寻找新药、制造好药一直是天津药物研究院的职业使命。几十年的医药研究与开发，为我国医药行业提供了大量填补空白的新品。进入21世纪以来，创新药物研制也不断取得新成绩。笔者有幸在天津药物研究院参与了一些新药科研和管理，在日常的文献阅读中，常为一些小小的药物分子的时代价值所叹服，当看到MichaelC.Gerald的DrugBook一书时，也产生了向同行介绍的冲动，就结合自己的理解和工作认识，参考本书选择了个里程碑药物。这里仅对这些药物作简单的时代介绍，没有涉及发现的科研过程，希望能引起新药科研工作者的兴趣，增强职业自豪感，为人类健康发现更多更好的新药，续写历史。

也是个“虚数”，难以免俗的“凑数”之举。为了有统一的比较标准，本文所选的都是明确的分子药物。

药物发现的过程本来就是多种学科综合进步的产物，本文还涉及到当时社会的一些生活背景，错误之处在所难免，欢迎批评指正。

（1）秋水仙碱（colchicine）——痛风

多年前的古埃及文献中就有痛风的描述，记载了痛风的主要症状：肿胀、红肿、关节主要是大脚趾头的剧痛，持续数天甚至数周。这是由于嘌呤的末端代谢产物尿酸在关节部位沉积造成的。

公元77年前后，古希腊学者狄奥斯科里德在他的经典名著《药物学》中就记录了用秋水仙的种子治疗痛风。这些种子的提取物在19世纪就有了广泛的应用，秋水仙碱是其中的活性成分，其是由法国化学家佩尔蒂埃和卡旺图于年代从秋水仙的种子中提取出来的。这二位是天然药物化学史上最为著名的化学家，当年他俩合作分离纯化了大量天然活性成分，除了秋水仙碱，还有番木鳖碱、辛可宁、奎宁、马钱子碱等，还有叶绿素也是他们发现的。

秋水仙碱仅是缓解痛风的疼痛，对其他关节炎无效，它也能预防痛风的发作和反复。随着现代药物的发展，秋水仙碱在痛风治疗上的应用已经减少了，让位于毒副作用更低的其他药物，如丙磺舒能加快尿酸从尿液的排泄，别嘌呤醇则是抑制体内尿酸的形成。

历史上，痛风被认为是一种“富贵病”，许多罹患痛风的王公贵胄多沉溺于美食和美酒。有许多痛风历史名人，包括英王亨利八世、美国总统托马斯杰斐逊、宗教改革家马丁路德、进化论发现者查理士达尔文、美国科学家本杰明富兰克林等，他们都深受痛风的折磨。富兰克林~年出使法国期间，接受了秋水仙提取物的治疗，并把它引入美国。他还提出忠告：“要节制美酒美色、珍馔玉食，否则痛风就将找上门来，并折磨你！”

（2）锑剂（antimonials）——利什曼病

锑剂药用的历史悠久，从被人们重视到风光不再持续了好几个世纪。Johann/tholde，是一名德国本笃会的僧侣，也是名炼金士，在他以笔名basilvlentine发表的著作中，详细描述了锑剂的治疗作用。他在年出版的《锑剂的凯旋战车》一书中，极力推崇锑剂在治疗梅毒、高热及黑热病等方面的神奇作用。但也有大量因锑剂使用所致的死亡，有一段时间锑剂不再受人待见。

酒石酸锑钾的解热作用是17世纪后期发现的，直到19世纪后期阿斯匹林之类的药物出现，它都是首选的解热药物。本品的俗名——吐酒石就是因为它能引起呕吐，催吐当时是被正式推荐的治疗误食毒物的疗法。

20世纪早期，许多含有重金属如金、砷、汞、锑的有机化合物被作为药用，注射酒石酸锑钾等锑剂可有效治疗多种寄生虫疾病，包括利什曼病。

利什曼病是由新西兰沙蝇（也叫白蛉）叮咬传播的原生寄生虫病。WHO估计目前全球有万人受感染，每年还有~万新感染病例，主要分布在热带和亚热带国家。利什曼病主要有两种表现，一种是普通的在皮肤表层，另一种则是致命的在脏器深部，又称黑热病，是由于病原体在血流中扩散，引起肝、脾等重要脏器肿胀。如果没有适当的治疗，2年内这类病人的死亡率达%。

年代人们发现注射葡酸锑钠20~28天对所有类型的利什曼病均有明显的疗效，早期的治愈率高达85%~90%，随着抗药性的出现，印度某些疫区治疗的失败率达到了60%，看来有机锑剂颠峰时代又要过去了。

（3）硫酸亚铁（ferroussulfate）——贫血

铁元素对人体的营养价值主要是用于合成血红蛋白，血红蛋白是将氧气运送到所有脏器的载体。贫血症是指红细胞数量减少、或是血红蛋白含量不足导致的精神倦怠、疲劳、皮肤苍白等。

很长时间以来，铁缺乏是全世界贫血最为主要的原因，约有10亿人受此影响。在发展中国家，缺铁性贫血往往是因为寄生虫感染引起消化道出血或是红细胞降解造成的；发达国家则主要是因为孕期的需求增加或是绝经前妇女经血过多造成的。机体总是通过生成更多的红血球，以抵消铁流失的影响，这样反过来就进一步加剧对铁元素的需求。

虽然直到年代才明确铁元素、血红蛋白及红细胞之间的相互关系，但古希腊的医生已经用铁治疗身体虚弱——这是贫血的主要症状。当时认为这是将铁质的力量传递给病人了。年，被称为英国的“希波克拉底”的名医ThomasSydenham，就开始用酒送服装有铁或钢屑的小丸治疗萎黄病，这通常是指处女病（virgin’sdisease）或是病人皮肤呈现绿光泽而称的绿皮病。在18世纪前20年，人们在血液中发现了铁，很快就意识到富铁食物可以提高血液中的铁含量。法国医生PierreBlaud于年发明了第一种治疗贫血的药丸，内含硫酸亚铁和碳酸钾。他的药剂师的侄子将这项发明产业化，向全球推销这种神奇的Blaud医生药丸。

Blaud药丸一直使用到20世纪中叶，才被其他几种亚铁盐所取代，但作为最便宜的铁盐，硫酸亚铁仍是那些单靠日常食物难以满足铁需求的缺铁性贫血患者的首选补铁剂。

（4）吐根碱（cephaeline）——痢疾

17世纪后期，葡萄牙征服者来到巴西不久，就发现当地土著人用吐根的干燥根治疗拉肚子。那些传教士很快就将这种神奇的药物带回欧洲。年旅居巴黎的医生JeanAdrienHelvetius将这个秘密疗法告诉了路易十四，路易十四的儿子正患严重痢疾，久治不愈。Helvetius的治疗取得了效果，其获得丰厚奖赏，并公开了含有吐根的处方。年法国化学家PierreJosephPelletier（就是那个鼎鼎大名的发现了一大批天然活性成分的皮埃尔·约瑟夫·佩尔蒂埃）从吐根中分离出主要的活性成份——吐根碱。

虽然几个世纪来，吐根被用于治疗痢疾，但许多权威证据表明它几乎没有价值，因为吐根只是对阿米巴引起的痢疾有效，对细菌性痢疾并无效。而且，它还有非常严重的毒副作用，包括胃肠道反应、恶心、呕吐等。

镇咳药包括两类：一类是止咳剂，抑制咳嗽；另一类是祛痰剂，可以液化或清除气道中的粘痰。许多年来吐根都被用作祛痰剂，但和其他一些祛痰剂一样，其确切疗效并未被证实。

年代的时候，所有的家长都会在家庭急救药箱中备上一瓶吐根糖浆，以备小孩误食毒物后引呕排空胃部。但20年后，情况完全改变了，家长们被告知一定不要用吐根糖浆，因为虽然它在20~30分钟内就可引发呕吐，但如果误食的是腐蚀性化学物质，或患者已经神智不清，这样做的危害更大，容易因吐根过量而造成心脏损伤甚至死亡。

（5）天花疫苗(SmallpoxVaccine)——天花

天花是有史以来对人类危害最严重的疾病。整个18世纪，欧洲每年有40万人死于天花，另使几乎1/3的感染者致盲。累积至20世纪，全球有近3亿~5亿人死于天花。

人类感染这个高危疾病的历史可能超过1万年了。从19到20世纪，得益于持续不断的防疫工作，天花成为第一个由科学治疗而根除的疾病，WHO于年向全世界确认这个事实。很显然，天花疫苗应荣登最著名的药品之列。

著名作家和诗人玛丽夫人最早在欧洲触发对疫苗的兴趣。年代，她从君士坦丁堡回到英国，就持续推广当地的人痘接种，也就是从天花部位取些组织样本，接种给正常人，以预防天花。这项防疫措施很快在所有英语国家及美洲殖民地广泛采用。

当时人们注意到，英国乡下那些经常接触奶牛的挤奶女工几乎不得天花，至年间进行了多个牛痘防疫的试验，但只有英国医生琴纳进行了系统的验证。年琴纳给一8岁小男孩接种了牛痘，后者对天花保持了有效的免疫，随后，他又成功地重复了23例实验，并将结果公开发表。一开始还有些不同意见，但天花痘接种免疫很快就在欧洲和英国被普遍接受并应用。19世纪以来，天花病毒(Vacciniavirus)就用于天花的防疫接种，效果一直非常明显，到年所有国家都不需进行常规的天花接种了。

天花病毒在~年的法国-印地安人战争（实质上是当年的英国殖民者与法国殖民者争论北美殖民地控制权的战争）中被英国人当作武器，英国人向特拉堡部落的印地安人送了2张染有天花的毛毯。当前全球担心的是天花病毒可能被那些流氓国家或恐怖分子作为生物武器。

（6）吗啡（morphine）——镇痛

很久以前人们就认识到鸦片有缓解疼痛、引起嗜睡的性质，但并不清楚其有效活性成分到底是什么。年，当时还是个无名小卒、在药店学徒的德国药剂师FriedrichWilhelmSerturner声称从鸦片中分离到一种化学物质可以引起狗嗜睡，可惜这些发现及他随后的其他工作几乎无人







































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