探秘CastlemanI纵观国内外,

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Castleman病，又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的、具有特征性病理改变、临床高度异质性的淋巴增生性疾病。由于Castleman病的病因不明、疾病临床表现复杂，Castleman病的治疗仍然面临着很多挑战。细胞因子IL-6在Castleman病的发病中起到重要驱动作用，本期介绍了抗IL-6单克隆抗体司妥昔单抗在Castleman病中的应用。

Castleman病是一类罕见的淋巴增生性疾病，其特征是淋巴结肿大和受累淋巴结组织特有的组织病理学表现。年，BenjaminCastleman报道了第一例孤立性纵隔淋巴结肿大的患者。后续研究发现Castleman病是一种具有高度异质性的疾病，临床表现多样。根据淋巴结分布与器官受累部位，Castleman病分为UCD（单中心Castleman病）和MCD（多中心Castleman病）。根据病因和临床特点，MCD进一步分为HHV-8相关MCD和iMCD（特发性MCD）等。iMCD是一类目前病因未明的MCD。

由于Castleman病的罕见性和疾病表现的复杂性，Castleman病的治疗面临着很大挑战，不同亚型、不同临床表现的Castleman病患者往往需要不同的治疗。UCD治疗首选手术切除，HHV-8相关MCD通常采用利妥昔联合疗法，而iMCD的治疗则更加复杂，目前国际共识使用IL-6靶向药物作为iMCD的一线疗法，年4月发布的中国淋巴瘤诊疗指南（CSCO指南）中也将IL-6靶向药物司妥昔单抗作为iMCDI级治疗选择。本期介绍了抗IL-6单克隆抗体司妥昔单抗在iMCD治疗中的关键临床数据。

IL-6靶向治疗

IL-6作为一种强效的促炎细胞因子，在免疫调节、造血、炎症、宿主防御病原体和急性应激中起着重要作用。Castleman病、尤其是iMCD的临床症状和病理特征通常由细胞因子风暴引起，其特征是在缺乏可确定的病原体的情况下，循环细胞因子水平升高，升高的细胞因子驱动器官功能障碍和急性全身性炎症症状。尽管iMCD的病因学研究尚未得出结论，但从临床和动物研究中可以清楚地发现，IL-6是驱动部分患者的iMCD症状、组织病理学和发病机制的必要和充分条件。

升高的IL-6于年被首次发现与MCD相关，研究者测量了两名MCD患者切除的淋巴结培养液中IL-6水平，发现MCD淋巴结产生的IL-6水平明显高于对照。随后，在小鼠模型中，研究者们成功通过IL-6升高小鼠模型模拟了人类iMCD的许多特征。而且，抗IL-6R单克隆抗体的治疗可预防大多数小鼠的症状并延长其寿命。这也启发了我们将抗IL-6靶向药物用于MCD的治疗。

目前，有两种IL-6靶向药物获批，分别为IL-6R单克隆抗体托珠单抗和IL-6单克隆抗体司妥昔单抗。托珠单抗与可溶型和膜结合型IL-6R结合，阻止IL-6与这两类受体结合，进而抑制IL-6介导的信号转导。但是研究发现托珠单抗可以导致血清IL-6升高，有增加神经毒性的风险，目前仅在日本获批用于MCD的治疗。司妥昔单抗直接与IL-6结合，阻止其与IL-6R相互结合，进而抑制IL-6介导的信号转导。不会引起血清IL-6升高，不会被竞争性拮抗，在全球40多个国家获批用于MCD。

图1Castleman病的IL-6靶向治疗：从基础到临床

司妥昔单抗关键临床研究

1.司妥昔单抗在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、多发性骨髓瘤（MM）和Castleman病患者中的治疗安全性良好

这项I期研究旨在评估司妥昔单抗在B-NHL、MM和Castleman病患者中的安全性和药代动力学。其结果显示司妥昔单抗治疗安全性良好，未见剂量相关或累积毒性。37例患者中34%经司妥昔单抗治疗后达完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。在达CR和PR的12例患者中11例至研究结束疾病仍无进展。37例患者中86%治疗后获得了至少1项临床获益。

图2.司妥昔单抗治疗临床缓解率

2.司妥昔单抗在MCD患者中的随机、对照II期试验中展现显著疗效

这项在19个国家38家医学中心进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估司妥昔单抗治疗HIV阴性MCD患者的疗效与安全性。研究共纳入79例iMCD患者。结果显示，司妥昔组53例患者中有18例(34%)达18周持续肿瘤和症状缓解，安慰剂组为0（图3）。比较疾病相关症状评分、指症状持续缓解时间、转至其他治疗方案的时间等指标，司妥昔单抗治疗都显著优于安慰剂。接受司妥昔单抗治疗后，平均CRP在一周期内恢复正常水平，同时ESR，血红蛋白，血清白蛋白等实验室指标也迅速恢复正常，而安慰剂组患者各项指标基本维持不变。

图3.司妥昔单抗组患者肿瘤和症状缓解率（18周）均显著高于安慰剂组

3.患者报告结局研究显示司妥昔单抗治疗MCD可改善生活质量

这项研究对比了司妥昔组和安慰剂组MCD患者的患者报告结局，研究者通过MCD-症状量表和慢性疾病疲劳症状评估（FACIT-疲劳）量表评价患者的疲劳程度和生活质量。结果显示MCD患者在治疗前报道的疲劳情况和生活质量问题在司妥昔治疗后获得显著改善。

图4.司妥昔单抗治疗可显著改善MCD患者的生活质量

4.炎症综合症可作为司妥昔单抗治疗iMCD的疗效预测因子

II期研究二次分析旨在分析司妥昔单抗在iMCD中的II期试验数据，建立反应预测模型，预测对司妥昔单抗疗效反应更佳的患者类型。研究者通过单变量分析确定了8项实验室参数在应答者和非应答者之间存在显著差异：白蛋白、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A、C反应蛋白（CRP）、纤维蛋白原、血红蛋白、钠和甘油三酯。随后通过逻辑回归分析得到了包括纤维蛋白原、IgG、血红蛋白和CRP4个参数的最佳预测模型。这4项与司妥昔单抗反应相关的实验室参数都与IL-6和急性炎症反应有生物学关系，因此研究者认为，具有炎症综合征的iMCD患者是司妥昔单抗治疗的最佳候选者。

5.新诊断与经治的iMCD患者对司妥昔单抗治疗反应相同

Ⅱ期研究—预先设定分析对比了司妥昔单抗治疗在经治和新诊断患者中获益（至治疗失败时间）的风险比，研究发现经治与未治iMCD患者对司妥昔单抗治疗的反应无显著性差异。

6.司妥昔单抗在iMCD患者的长期治疗中安全性良好，疾病控制率高达70%

长期安全性研究评估了司妥昔单抗在iMCD长期治疗中的安全性和疗效，研究的中位随访时间长达6年，司妥昔单抗的中位治疗持续时间为5.5年。结果显示司妥昔单抗在iMCD患者的长期治疗中安全性良好，各类严重（≥3级）不良事件的放生率较低（图5）。此外，司妥昔单抗长期治疗iMCD的中位疾病控制时间尚未达到，6年内疾病控制率高达97%，生存率%。在长期治疗期间，CRP、ESR、纤维蛋白原浓度等疗效相关实验室指标持续降低（图6）。这些结果表明司妥昔单抗具有良好的长期耐受性，并为iMCD患者终身服药的可行性提供了重要证据。

图5.司妥昔单抗在iMCD患者的长期治疗中安全性良好

图6.司妥昔单抗长期治疗期间，疗效相关实验室指标持续降低

总结

iMCD发病机制复杂且尚未明确，目前研究表明IL-6在iMCD的病理生理学中发挥核心作用，靶向IL-6的司妥昔单抗是IL-6单抗是目前iMCD的一线治疗药物。多项临床试验证明了司妥昔单抗在iMCD中的临床疗效，司妥昔单抗走向临床也提高了国内罕见病药物可及性，综合优势显著。

司妥昔单抗在iMCD的治疗中表现出优异的安全性和有效性，为iMCD患者带来了生存希望。那么，我们该如何使用司妥昔单抗？指南和专家共识中又有何推荐？请继续