利什曼病误诊为噬血细胞综合征一例原因分析

利什曼病俗称黑热病，是由杜氏利什曼原虫引起的、经白蛉传播的慢性地方性传染病，本病分布较广，平原、丘陵及新疆、内蒙古等荒漠地区均有发病，甘肃、四川、陕西、山西等地为疫区，酒泉地处河西走廊，与新疆、内蒙古毗邻，曾有散发病例。我院近期收治1例，患医院，均误诊为噬血细胞综合征，现报告如下。

1病例资料

男，61岁，甘肃会宁县人，务农，家中饲养大型犬2只。因不规则发热、乏力、食欲缺乏2周到我院门诊就诊。行腹部CT检查示右肾炎症性病变(考虑结核性病变)，胸部CT检查示双肺间质性改变，以肺部感染收住我院呼吸内科。

查体:体温38.3℃，脉搏90/min，呼吸20/min，血压/88mmHg。巩膜无黄染，全身皮肤无皮疹、淤斑及出血点，黏膜无异常，浅表淋巴结未触及增大;双肺呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音;腹平软，肝、脾无明显增大，腹水征(－)。

查血常规未见明显异常，布鲁杆菌血凝试验(－)，静脉血行重组抗原γK39免疫层析试纸试验(－)。

继续按肺炎予抗感染等治疗，但发热症状未见好转。20d医院，复查血白细胞2.58×/L，中性粒细胞计数1.67×/L，红细胞3.78×/L，血红蛋白g/L，血小板97×/L;血钾3.1mmol/L，钙2;02mmol/L;总胆红素66.9μmol/L，直接胆红素60.4μmol/L，丙氨酸转氨酶U/L，天冬氨酸转氨酶U/L，总蛋白58.3g/L，白蛋白29g/L，球蛋白29.3g/L，铁蛋白＞μg/L;纤维蛋白原1.75g/L。

痰培养有少量假丝酵母菌;肥达反应(－);骨髓穿刺示:感染、贫血及噬血现象(骨髓粒系、红系增生活跃，以晚幼粒、分叶核细胞比例增高为主，中性粒细胞内可见中毒颗粒，胞浆内变性空泡，幼红细胞总百分率增高，以中、晚幼红细胞增多为主，大小不一，内可见噬血现象及吞噬红细胞);血培养(－);普通定量聚合酶链反应(PC)检测:EB病毒-DNA(+)(病毒载量为8.01×copies);淋巴细胞亚群分型:CD3(－)CD19(+)B细胞总数34.0%，CD3(－)/CD16(+)CD56(+)NK细胞总数5.0%。

腹部B超检查示肝、脾未见异常，右肾下极小囊肿;胸部CT扫描示:双肺间质性改变，左肺下野条索影，左侧胸膜增厚。为排除利什曼病，再次行重组抗原γK39免疫层析试纸试验(－);骨髓涂片未见杜氏利什曼原虫。

遂诊断为感染性噬血细胞综合征，予依托泊苷、环孢素、地塞米松化疗联合抗病毒、抗感染、抗真菌、保肝等治疗，患者发热等症状有所好转，复查血白细胞4.0×/L，中性粒细胞计数2.6×/L，红细胞3.25×/L，血红蛋白89g/L，血小板×/L，治疗2周后出院。

出院后2d再次出现发热，再医院，该院考虑可能为化疗后骨髓抑制所致，予升白细胞、抗病毒、抗感染等治疗10d症状好转，因经济问题患者出院后自行在家休养1周，1周后再次出现上述发热症状并伴有胸部少量散在出血点，到我院就诊，复查血常规仍提示三系细胞减少，肥达外斐反应:OXK(1∶80)、OX2(1∶)、OX19(1∶40)均(+)，予HLH-方案化疗，同时予抗感染、抗病毒、保肝、碱化尿液、升白细胞、护胃、补充电解质等治疗，症状好转后出院。因治疗效果不佳、发热症状反复发作，我院抽取外周血送北京海思特临床检验所行噬血细胞综合征基因突变分析示:PＲF1、UNC13D、STX11、STXBP2、XIAP和SH2D1A基因位点与所鉴定出的噬血细胞综合征相关病理性突变位点不符。因无基因突变，嘱院外长期口服环孢素mg/d，地塞米松4.5mg、2/d及保肝药物治疗。

病程第4个月患者因发热再次入住我院血液科。查体:中度贫血貌，皮肤、黏膜及巩膜轻度黄染，浅表淋巴结未触及增大，胸部散在直径1mm大小的出血点，未隆起于皮肤，局部无瘙痒;咽部无充血，扁桃体不大，口腔左侧颊黏膜有一直径约2cm的溃疡;听诊双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心脏未查及异常;腹软，肝肋下未触及，脾肋下1cm可触及，双下肢轻度水肿。因口腔黏膜溃疡疼痛予氯已定漱口液及重组人粒细胞刺激因子注射液(瑞白)稀释液涂抹局部黏膜，后疼痛症状好转，溃疡面逐渐愈合。但患者发热症状仍反复，并间断出现食欲缺乏、乏力、盗汗及双下肢无力。

复查腹部B超示:脾大，肝、胆、胰腺等未见明显异常;血常规仍示全血细胞减少。为明确骨髓增生情况，再次行骨髓穿刺涂片，发现巨噬细胞内大量杜氏利什曼原虫(无鞭毛体)。抽取外周血同骨髓片送往甘肃省疾病预防控制中心(疾控中心)地方病研究所复查示:重组抗原γK39免疫层析试纸试验(+);骨髓片检出杜氏利什曼原虫。

确诊为利什曼病，停用环孢素，逐渐减少地塞米松剂量，次日开始予锑剂强化方案治疗:5%葡萄糖+葡萄糖酸锑钠注射液0.6g、1/d静脉滴注，连用12d后出院，家中休养10d后再次入院予锑剂强化治疗6d及对症治疗7d后体温降至正常后出院。

出院后1周(即从锑剂治疗到出院近1个月)电话随访体温正常，食欲渐可。此后每2周电话随访1次，期间间断出现恶心、呕吐、下肢水肿，门诊就诊排除其他疾病后予对症治疗，症状均缓解。出院1个月后门诊复查血常规及肝肾功能均正常。

出院3个月后再次抽取血标本送省疾控中心地方病研究所复查重组抗原γK39免疫层析层析试纸试验(－)。出院4个月后随访患者精神好，食欲可。

病程小结:本例自发病至我科确诊历时近4个月，确诊后治疗1个月症状好转出院，出院后1周随访体温正常，食欲渐可，此后每2周电话随访1次，随访3个月后省疾控中心复查γK39免疫层析试纸试验(－)，4个月后随访精神好、食欲可，临床痊愈。

2讨论

2.1疾病概述及诊断

利什曼病主要传染源为患者和病犬。杜氏利什曼原虫前鞭毛体在雌性白蛉消化道迅速繁殖，之后聚集于口腔及口器，经叮咬人体后虫体进入人体，被体内单核－巨噬细胞吞噬，直接经淋巴管进入血液，到达身体的某个部位，特别是肝、脾、骨髓及淋巴结。利杜体在体内繁殖，再被网状内皮细胞吞噬，如此循环，临床常出现肝、脾、淋巴结增大和骨髓侵蚀而致的全血细胞减少等损害。及时诊断及治疗，约95%的患者可获痊愈;如不予治疗，病死率较高。

本病诊断标准:

①有流行区居住或逗留史，发病多在白蛉活动季节(5～9月份)。

②临床表现为长期、缓慢、不规则发热，全身中毒症状较轻，进行性肝、脾增大，贫血、白细胞减少及营养不良等。

③实验室检查提示全血细胞减少，甚至中性粒细胞缺乏，血红蛋白减少呈中度贫血，血小板减少，血浆球蛋白显著增高，白蛋白减低，血清特异性抗原抗体检测阳性有助于诊断;骨髓、淋巴结或肝脾组织穿刺涂片，找到利什曼病原体是确诊依据。

⑤高度疑诊而未检出利什曼病原体者，可用锑剂进行试验性治疗，若疗效显著有助于诊断。

2.2误诊原因分析

2.2.1诊断思维先入为主

患者临床表现为发热、全血细胞减少、乏力、食欲缺乏，初次就诊时行重组抗原γK39免疫层析试纸试验及骨髓涂片检查不支持利什曼病诊断。骨髓涂片提示噬血现象，EB病毒检测阳性，以上特点导致初诊倾向于噬血细胞综合征，住院后行依托泊苷、环孢素、地塞米松化疗联合抗病毒、抗感染、抗真菌、保肝等药物治疗，病情有所好转，误导医师认为按噬血细胞综合征治疗有效，以至于反复误诊。

2.2.2忽视鉴别诊断

利什曼病与噬血细胞综合征均可表现为长期不规则发热、贫血、肝脾增大、全血细胞减少等，其中噬血细胞综合征是一种与病毒感染相关的良性噬血组织细胞增生，骨髓特点为单核－巨噬细胞增生活跃，并有明显的噬血现象;而利什曼病骨髓象中同样可见到吞噬血细胞的现象，故二者极易混淆。噬血细胞综合征往往存在高甘油三酯血症、NK细胞活性低，在疾病活动时有凝血功能异常，有低纤维蛋白原血症及可溶性白细胞介素-2受体水平升高等。本例忽视了上述鉴别要点，导致数次入院均误诊为噬血细胞综合征。

2.2.3满足于单次实验室检查阴性结果

临床医师诊断过于依赖实验室检查结果，凭单次病原学检查阴性即排除利什曼病诊断，对疾病的发展、演变未予重视。重组抗原γK39免疫层析试纸试验原理为免疫层析方法，结果判断依赖于显色反应。张富南等报道γK39试纸条检测阳性率%，但李国茹等报道阳性率为96.07%，谭春燕和买尔比亚·买买提斯地克等报道特异性为98%～%。说明病程早期患者血清中抗体水平可能偏低，导致显色反应不显著，尤其采取指血做显色反应时，因指血血清成分有限，使阳性率有所下降;加之疾病发展过程中的个体差异、试纸条质量等问题均会影响阳性率。

骨髓细胞形态学是利什曼病病原体检查最常用、最可靠的诊断手段，经济、快速、准确、直观，检出率可达85%左右。利什曼病患者骨髓中利什曼小体主要在巨噬细胞中生长、繁殖，骨髓涂片可见大量吞噬利什曼小体的吞噬细胞，或吞噬红细胞、白细胞、血小板的吞噬型组织细胞，若检验科医师阅片时对利什曼小体在骨髓中形态特点缺乏认识或阅片不仔细，可误将吞噬利什曼小体的吞噬细胞误认为是血小板，极易误诊为噬血细胞综合征。对骨髓涂片1或2次未查见杜氏利什曼原虫不能轻易否定诊断，应染色多张骨髓片进行拉网式查找。

2.3防范误诊的措施

通过回顾本例诊治经过，我们有如下启示:

①提高对利什曼病的认识及重视流行病学资料的收集。目前饲养大型犬的家庭逐渐增多，对于不规则发热及常规检查难以诊断的病例，要考虑到动物源性传染病，尤其有疫区逗留史者，即使患者提供病史可能不全面，但在诊断中仍需拓宽思路，结合治疗效果敢于确立新的诊断。

②对年龄＞40岁的患者，在诊断噬血细胞综合征时要排除与之易相互误诊的罕少见病，如利什曼病、疟疾、再生障碍性贫血等。

③对治疗效果不稳定、病情反复者，治疗中应行多次、多部位骨髓涂片检查。据文献报道因对利什曼小体在骨髓中的形态特点缺乏认识，利什曼病误诊率达84.2%～%。重组抗原γK39免疫层析试纸试验有助于利什曼病的诊断，但阳性率不能达到%，建议抽取静脉血分离血清，可提高检出的阳性率。

④临床医师及检验科医师要开阔诊断思路，对于特殊病例要及时交流沟通，通过临床治疗反馈、是否支持实验室诊断，综合分析，从而使诊断更加完善。

综上，对于临床以不规则发热、全血细胞减少为表现的疾病，尤其是一些地方病，虽然发病率低，但仍要对其有足够的认识，在诊断及治疗时，要扩宽思路，对于治疗效果欠佳者要敢于否定以往诊断，重视疾病发展、演变过程，及时纠正诊断并行相关治疗，有助于提高患者的治愈率，减轻患者的经济负担。

(文章来源：.12:28;12临床误诊误治程俊文等参考文献略)