妊娠合并地中海贫血

血红蛋白结构

血红蛋白由四条内在链接的多肽链构成，每条肽链有一个血红素辅基。多肽链分别为α链、β链、γ链、δ链、e链、z链。成人血红蛋白由两条α链和两条β链（血红蛋白A）或两条γ链（血红蛋白F），或两条γ链（血红蛋白A2）构成。血红蛋白F（胎儿血红蛋白，HbF）是孕12-24周胎儿最主要的血红蛋白。孕晚期，HbF产生减少，β链增加，开始合成HbA。编码α-珠蛋白的基因位于第16条染色体短臂，编码β-珠蛋白基因位于第11条染色体短臂。

地中海贫血

地中海贫血是一大类血红蛋白病，主要表现为珠蛋白肽链合成减少所致的小细胞性贫血。地中海贫血以受累的珠蛋白肽链进行分类，最常见的为α-地中海贫血和β-地中海贫血。导致全世界不同人种地中海贫血的分子机制纷杂。

α-地中海贫血

α地中海贫血多是四个α-珠蛋白基因中的两个或多个拷贝发生基因缺失所致。1个α-珠蛋白基因缺失（α-/αα）无临床症状且实验室检查也为正常。2个α-珠蛋白基因缺失导致α-地中海贫血特征，即轻度无症状的小细胞性贫血。缺失可发生在同一条染色体或称顺式（αα/--），也可发生在两条染色体或成反式（α-/α-）。具有此类异常染色体者为携带者，其生育因三或四个α-珠蛋白基因拷贝缺失所致的更严重类型地中海贫血（重度地中海贫血）后代的风险增加。

α-地中海贫血特征（轻度α-地中海贫血）在东南亚、非洲和西印度人种中常见，也常见于有地中海血统人群。东南亚人种多为顺式或同一染色体上两个基因缺失（--/αα），其后代携带HbBart’s或患HbH病风险增加。HbH病是三个α-珠蛋白基因缺失所致，多伴有轻度到中度溶血性贫血。重度α-地中海贫血（HbBart’s）为α-珠蛋白缺失（--/--）；此类多伴有胎儿水肿、死胎和子痫前期。

β-地中海贫血

β地中海贫血是β珠蛋白基因突变导致β链产生减少或缺失，引起HbA缺失所致。β地中海贫血的分类基于分子突变类型或临床表现。杂合突变者为轻度β地中海贫血，纯合突变者为重度β地中海贫血（库利氏贫血）或相对较轻的中度地中海贫血。重度地中海贫血者贫血严重伴有髓外造血、性成熟迟缓、生长停滞。重度β地中海贫血者HbF水平增加可部分补偿HbA的缺失；除非尽早行输血治疗，多数于10岁前即会死亡。输血可减轻贫血并抑制髓外造血。较轻的β-地中海贫血纯合突变者多指中度β地中海贫血，其β链生成量不定但总体减少，导致HbA生成量不定。HbS和β地中海贫血调控基因为等位基因，分别从双亲之一处获得。HbS/β-地中海贫血的表达类型由β地中海贫血的突变类型决定。

地中海贫血筛查对象以及如何筛查？

遗传筛查可识别有生育患地中海贫血后代风险的夫妇，帮助其作出有关再生育和产前诊断的明智选择。非洲、东南亚、地中海人群是地中海贫血携带者的高风险人群，应进行携带者筛查。如果父母双方均为携带者，则应进行遗传咨询。需要注意的是：种族并不是风险预测的极佳指标，因为具有风险的种群个体可能与种群外个体婚配。

判断夫妻双方为上述任一种地中海贫血或地中海疾病携带者需综合一系列实验室检测的结果信息。具有α地中海贫血和β地中海贫血风险的夫妻建议进行红细胞平均体积（MCV）测定。低MCV（＜80fl）的夫妻可能具有某种地中海贫血特征，应进行血红蛋白电泳。此类个体还可能罹患缺铁性贫血，建议其检测血清铁蛋白。

生育异常后代的高风险夫妻，可通过哪些方法进行胎儿或胚胎的基因诊断？

具有生育罹患地中海贫血后代风险的夫妻，可从回顾疾病自然史的遗传咨询中获益，进而探讨治疗方式、生育风险、产前诊断的适用性以及再生育建议。如已确认夫妻双方的基因突变和缺失，则可检测α和β地中海贫血。可对孕10-12周通过绒毛膜取样（CVS）所采集的绒毛或孕15周后经羊膜腔穿刺采集的羊水细胞进行DNA检测。对于某些夫妻来说，可选择体外受精结合植入前的基因诊断来避免因胚胎受影响所致的妊娠终止。植入前基因诊断对许多类型β地中海贫血有效。

孕期如何管理地中海贫血？

合并α地中海贫血特征孕妇的孕期与血红蛋白正常孕妇的孕期无显著差别。除外轻至中度慢性贫血孕妇，合并HbH病孕妇的妊娠结局是良好的。轻度地中海贫血多引起轻度无症状性贫血。未检测铁密度前不推荐更换超出预防性用量的铁。