αβ海洋性贫血的混合杂合子状态

血红蛋白分析示hbf30%～90%,甚至可高达100%

病例概述病例原因临床表现化验检验诊断和诊别治疗

近年来研究认为非缺失型hbh病(ααt/--)属重型海洋性贫血,其临床表现、血液学改变及α珠蛋白合成障碍程度均较缺失型hbh病(--/α-)严重迄今发现的缺失型α海洋性贫血基因突变类型有16种,我国目前已知的非缺失型α基因突变类型仅hbcs和广西(cd125)二种,但非缺失型hbh在我国发病率较高,约占hbh病的50%

2.中间型β海洋性贫血 本组患者临床表现贫血程度略轻于重型海洋性贫血,一般不需经常输血,血红蛋白可维持在6.0～7.0g/dl以上患者贫血,黄疸程度不一,脾轻至中度肿大,少数病例有轻度骨骼改变,性发育迟,但性功能仍能成熟患者常可生存至成年血红蛋白病全套,甚至老年本组患者包含多种不同遗传基础的血红蛋白病,如症状较轻的纯合子β海洋性贫血;贫血与脾肿大明显的杂合子β海洋性贫血,β和δβ海洋性贫血,或β和α海洋性贫血的双重杂合子;或β海洋性贫血与hbe、s、c、lepore等异常血红蛋白的双重杂合子

本病目前尚无根治方法除注意营养及休息、防止感染及其它致贫血因素外,多主张高输血疗法,经常维持血红蛋白10.0g/dl左右,以减轻骨髓增生、肝脾代偿性造血,避免骨骼畸形和发育迟缓脾功能亢进时,可作脾切除,但不能改变红细胞无效生成及骨髓内溶血,故长期疗效仍不满意为预防及延缓血色病的发生,可应用铁螯合剂,促进铁的排泄,如去铁胺甲磺酸盐(deferoxamine)每次20～40m异常血红蛋白病g/kg,静滴,每周3～6次;用药期间监测尿铁排出及血清铁蛋白

(一)α海洋性贫血α海洋性贫血(α-thalassemia,α-thal亦称α地中海贫血),因α珠蛋白链合成部分或完全受抑制而引起控制α链合成的基因位于第16号染色体,每条16号染色体上有2个α基因,如2个基因均缺失,α链合成完全抑制,称α海洋性贫血1(α-thal1或α°);仅缺失一个α基因,则α链合成部分受抑制,称α-海洋性贫血2(α-thal2或α+)另有一种因终止密码突变而产生的异常血红蛋白(hb constantspring,hbcs,)α链合成能力亦明显降低,其临床表现与α-thal2相似由上述三种基因相互作用构成各种类型的α海洋性贫血的临床类型及分子遗传基础分列于什么是血红蛋白病附表(表20-7)各类α海洋性贫血以血红蛋白h病(hbh病)及血红蛋白barts胎儿水肿综合征具临床重要意义

如无适当输血治疗,患者往往于婴幼儿期死亡

遗传性胎儿血红蛋白持续增多症(hereditarypersistence of fetal hemoglobin,hpfh)患者生后不能将γ链的合成转变为β链的合成,而致红细胞内高浓度hbf持续存在,病因与β和δ基因的异常或缺失有关,如常见非洲型有β-珠蛋白基因的广泛dna缺失

3.轻型β海洋性贫血 亦称β海洋性贫血特征父母中至少有1人患同样疾病临床可无症状或仅轻度贫血,偶有轻度脾肿大血片中可见少量靶形红细胞红细胞较小,血红蛋白含量较低本病特征性表现为hba2升高,约90%以上患血红蛋白病全套者hba24%～8%(正常hba22%～3%)由于临床无明显症状,多在普查时发现本病需与hbh、δβ地中海贫血及hblepore杂合子等鉴别并需与缺铁性贫血鉴别,后者hba2正常,骨髓可染铁、血清铁及血清铁蛋白均减低,铁剂治疗有效轻型患者无症状者不需治疗,但应预防感染如合并感染或妊娠,贫血加重,应加服叶酸少数有脾机能亢进者,亦可考虑脾切除

在本病高发地区,应做好婚前检查及遗传咨询工作宣传近亲结婚的危害性,劝阻双方均为本病基因携带者婚配对高危家系应作产前诊断,早期发现重型胎儿,中止妊娠我国已应用限制性片段长度多态性(rflp)连锁分析,间接检测β海洋性贫血基因,或应用人工合成的寡核苷酸作探针进行杂交,直接检测突变基因近年发展的血红蛋白病检测基因扩增后寡核苷酸杂交技术及应用扩增的β珠蛋白基因dna片段,作限制酶酶谱分析聚合酶链反应提高了海洋性贫血产前基因诊断的灵敏度,并已应用于临床

血红蛋白常低于6g/dl,呈低色素小细胞性贫血,靶形红细胞10%～35%,网织红细胞2%～15%切脾后周围血涂片中可见幼红细胞及泪滴形红细胞骨髓和血液与甲紫或煌焦油孵育后,幼红细胞、红细胞内可见α珠蛋白链包涵物骨髓红系极度增生,髓外铁与细胞内铁粒增多hba多低于40%,或可低至0%红细胞渗透脆性明显减低

又称海洋性贫血(thalassemia),亦称地中海贫血,是由于血红蛋白的珠蛋白链合成速率降低,血红蛋白产量减少所引起的一组遗传性溶血性贫血海洋性贫血是一组具有多种遗传异常的疾病,接受抑制的肽血红蛋白病全套链不同而区分为α、β、δ、δβ和γβ海洋性贫血等临床有重要意义的主要为α及β海洋性贫血正常人含δ链的血红蛋白a2(hba2,α2δ2)浓度很低,故δ海洋性贫血不产生贫血αβ海洋性贫血的混合杂合子状态,由于受影响的珠蛋白链分别在α及β链,临床表现不严重海洋性贫血也可与异常血红蛋白基因产生双重杂合子:①α海洋性贫血基因与血红蛋白constantspring基因双重杂合子,临床表现与hbh相似;②血红蛋白lepore是α与β基因融合的产物,杂合子hblepore与杂合子β海洋性贫血临床表现相似,而上述二种疾病的双重杂合子,或β海洋性贫血与hbe、hbs等异常血红蛋白基因杂合,由于均为β基因突变,临床表现与重型β什么是血红蛋白病海洋性贫血相似或稍轻

东方人α°基因单倍型及α+基因单倍型相对常见,故hbh病,胎儿水肿综合征较常见黑人常有α+基因单倍型,很少α°基因单倍型,因而hbh病少见,而胎儿水肿综合征则未见报道

诊断根据临床表现、实验室检查和家系调查分析本病应与缺铁性贫血、β海洋性贫血鉴别本病铁储备正常或增多β海洋性贫血多伴hbf或a2增高,而本病则hbf、a2常减低(约1%～2%),并可检出hbbarts及hbh异常泳带,hbh包涵体阳性如合并缺铁时,hbh可消失;缺铁纠正后,hbh又出现获得性hbh偶见于白血病患者,应予鉴别预防及治疗可参照β海洋性贫血轻型α海洋性贫血不需治疗hbh病因骨髓内溶血较轻,脾切除效果较重型β海洋性贫血为血红蛋白病检测佳

综上所述,凡属珠蛋白链合成障碍,临床表现与各种典型海洋性贫血相似的病态,均可称为海洋性贫血综合征

根据临床表现,详细家系调查及实验室检查可与其它血红蛋白病鉴别δβ海洋性贫血纯合子的临床表现为中间型海洋性贫血,电泳检查hba、a2缺如,hbf100%,父母均为轻型地中海贫血(hbf5%～20%,hba2正常);hbe复合海洋性贫血患者,血红蛋白成分分析呈hbe+hbf或hbe+hbf+hba2等实验室检查特点治疗与防治同重型患者

地中海贫血

近年报道重型患者早期进行异基因骨髓移植,约80%患者可获无病生存国内曾报道应用羟基脲治疗4例重型β海洋性贫血,其中2例有明显α及γ链mrna增高(增高50倍),hbf升高(2倍),但临床症状无改善2例β珠蛋白mrn血红蛋白病检测a明显增高,β链合成增多,血象及临床症状有明显改善

诊断根据典型病史,临床表现尤以特殊面容、骨骼x线表现、重度低色素小细胞性溶血性贫血及hbf增多等患者亲生父母应为轻型β海洋性贫血患者用核素法测定红细胞α、β链合成比例,有助诊断;并有助于β°与β基因型的鉴别hblepore纯合子临床亦表现为重型海洋性贫血,血红蛋白电泳hbf约75%,hblepore约25%,hba及a2缺如;其父母表现为轻型海洋性贫血,hbf升高,hblepore5%～15%

本病在各地区各民族中发病情况差别甚大β海洋性贫血广泛存在于全世界各地和多种民族,以地中海区域、中东、东南亚等地区多见α海洋性贫血分布不如前者广泛,最多见为东南亚东南亚部分地区,人血红蛋白病全套群中有40%以上携带1种或1种以上海洋性贫血基因近年报道在中东、地中海、非洲某些地区与美国黑人中本病亦不少见国内海洋性贫血最多见于广东、广西、四川等地,其次是长江以南各省市

2.血红蛋白h病 本病多见于东南亚,亦见于中东及地中海沿岸我国以南方各地,尤以广东、广西多见为α-thal1和α-thal2或hbcs基因双重杂合子α链合成减少,β链相对过剩,聚合成hbh(β4)hbh对氧亲和力较高,失去正常运氧功能,而且是一种不稳定血红蛋白,含有较多的sh基红细胞氧化后使β4解离成游离的β链,在红细胞内沉淀,并附着于膜上,形成hbh包涵体,使红细胞膜受损,并易被脾脏消除红细胞寿命为正常人的1/3本病临床表现差异较大,起病年龄6月～50岁不不稳定血红蛋白病等,约半数在20岁后起病患者出生时健康,贫血轻度,hbbarts约占5%～25%,并有少量hbh生后hbbarts减少,hbh渐增多(5%～40%)hba、hba2及hbf减少部分患者可出现少量hbcs,有轻至中度贫血,常伴发感染服用氧化剂药物或妊娠时溶血可明显加重血红蛋白7.0～8.0g/dl左右,严重时低至3.0g/dl以下贫血呈低色素、小细胞性靶形红细胞多见煌焦油孵育后红细胞内可见hbh包涵体切脾后病人红细胞内易见hbh包涵体hbh在ph8.6或8.8电泳时,向阳极方向移动,泳速快于hba;在ph6.5电泳时,仍向阳极方向移动患者父母之一方为α-thal1特征,另一方为α-thal2特征

患者一般为β+、β°基因纯合子我国70例β海洋性贫血基因分析发遗传性血红蛋白病现7种点突变,其中以codon41～42,codon17等型分布频率较高广西已发现本病基因点突变11种由于β珠蛋白基因突变,βmrna缺乏或转录及翻译缺陷,导致β肽链减少或缺如正常人α/β链合成比例为1∶1,本病患者为5～15∶1,α链相对增多未结合的α链自聚成不稳定的α链聚合体(α2、α3、α4),在幼红和红细胞内沉淀而形成包涵体,引起膜的损害,影响幼红细胞成熟,导致大量红细胞无效生成并在脾内破坏51cr标志红细胞半衰期最短者仅9天β链合成抑制引起γ链代偿合成,使hbf增高hbf的氧亲和力高,使组织缺氧加重骨髓红系增生超过正常20～40倍,引起骨髓腔扩张,骨骼畸形大量红细胞的转换,引起代谢亢进、高尿酸血症和叶酸缺乏由于红细胞对铁利用不佳,溶血及血红蛋白病检测反复输血又增加铁负荷体内含铁血黄素沉积引起心、肝、肾等重要脏器功能损害

1.血红蛋白bart胎儿水肿综合征 本病为α-thal1(α°)基因纯合子,即第16对染色体上共缺失4个α基因,属α海洋性贫血中最严重类型α链完全缺如,不能合成hba,多余的γ链聚合成hbbarts(γ4)hbbarts对氧亲和力高,结构不稳定,红细胞寿命短,发生溶血性贫血,致使组织严重缺氧胎儿多在妊娠30～40周死亡临床表现有全身水肿、苍白、贫血、腹水、肝脾明显肿大血红蛋白约30～100g/l,外周血靶形红细胞多见,幼红细胞及网织红细胞增多血红蛋白电泳分析:hb barts占80%～100%,可有少量hbh及hb portlandhba、hba2及hbf均缺如患儿父母为α-t异常血红蛋白病hal1特征,常有红细胞形态异常及渗透性脆性减低家庭成员中可能有hbh病患者

1.重型β海洋性贫血(亦称cooley贫血)患儿产时正常,出生后半年起逐渐苍白,重度贫血,黄疸,肝脾肿大生长发育迟缓、矮小、肌张力松弛,常有发热及消化不良因长期骨髓增生,骨质疏松,骨骼生长畸形,并可引起病理骨折颅骨增厚,额部隆起,鼻梁凹陷,二眼距增宽,呈特殊面容x线检查见颅骨板障增宽,皮质变薄,骨小梁条纹清晰,似短发直立状;由于髓外造血,可压迫脊髓,产生相应神经症状

(二)β海洋性贫血β海洋性贫血(β-thalassemia亦称β地中海贫血)是指β链合成部分受抑(β+基因)或完全抑制(β°基因)而引起的一组血红蛋白病如β、δ链合成同时受抑制(δβ血红蛋白病ppt°及δβ+基因)则称为δβ海洋性贫血血红蛋白lepore的异常珠蛋白链是由部分δ链和部分β链联接而成由于δ与β链合成均显著降低,临床表现与δβ海洋性贫血相似上述各种β海洋性贫血基因组成β海洋性贫血的不同遗传状态,临床表现轻重不一,可分为下列三种类型: