遗传病检测行业研究二检测项目梳理

背景

1.1市场：二胎政策开放下，优生优育市场扩容

随着“全面二孩”政策的放开，预计5年集中释放期内新增出生人口总计约万（产生作用从年开始计算），叠加年以来的“单独二孩”政策，近几年内新增出生人口合计约为万（其中“单独二孩”万）。预计后续每年出生人口将显著增加，增幅约为35%，叠加“单独二孩”政策，影响为40%左右。同时，随着人们生活水平的提高和对健康状况重视程度的不断加深，城市和农村居民的医疗保健费用支出费用逐年增加，产前检查和产后访视的普及率逐步扩大。根据中国卫生和计划生育统计年鉴（）的数据，年我国孕妇产前检查率达到95.6%并有进一步上升的趋势。

1.2分子诊断技术：发展最快的IVD细分领域

分子诊断是应用分子生物学方法，通过检测受检个体或其携带病毒、病原体的遗传物质的结构或含量的变化而做出诊断的技术。其检测对象主要为核酸和蛋白质，以核酸分子为主，是体外诊断（InVitroDiagnosis,IVD）领域发展最快的细分领域，具有检测时间短、灵敏度更高、特异性更强等优势，被广泛应用于传染性疾病、血液筛查、遗传性疾病、肿瘤伴随诊断等领域。

分子诊断技术的发展经历了四个阶段：

（1）第一阶段：20世纪80年代基于核酸分子杂交技术的遗传病诊断；

（2）第二阶段：20世纪90年代聚合酶链式反应（PCR）的问世将分子诊断技术推向更精准、更高效的阶段特别是发展到第二代的荧光定量PCR（qPCR）和第三代的数字PCR（dPCR）；

（3）第三阶段是基于基因芯片的多指标、高通量基因检测；

（4）第四阶段是基于基因测序技术在NIPT（无创产前诊断）、遗传性肿瘤筛查及肿瘤精准治疗等方面的应用。

1.3质谱技术：优秀的高端定量检测方法

质谱分析法，指的是将样品分子经过离子化后，利用其不同质荷比(m/z）的离子在静电场或磁场中受到的作用力不同而改变运动方向，使其彼此在空间上分离，最后通过收集和检测这些离子得到质谱图谱，实现分析目的一种分析方法。

质谱仪(MassSpectrometry）一般由进样系统(InletSystem)、离子源(lonSource)、质量分析器(MassAnalyzer)、检测器(lonDetector）等四部分构成。其中，离子源与质量分析器是质谱仪的技术核心。不同离子源与质量分析器比较详见附录。

临床质谱应用范围广，可在生化、免疫、微生物、分子等领域对传统方法学进行替代。质谱技术在临床检验中的应用，主要涉及临床生化检验、临床免疫学检验、临床微生物检验以及临床分子生物诊断等多方面，质谱诊断比传统诊断技术更具灵敏性、特异性和准确性，且具有高通量、高效率和低成本的优势。

不同临床应用领域需要选择不同类型的质谱，微生物鉴定、新生儿筛查等为主流。根据组件选择搭配的不同，质谱分成多种类型，不同类型特性不同，适用于不同的临床领域，比如液相色谱串联质谱适用于小分子定量分析，包括新生儿筛查、维生素检测、药物浓度监测等;基质辅助激光解析电离飞行时间质谱常用于微生物鉴定（目前临床质谱应用相对成熟的领域);电感耦合等离子体质谱适用于微量元素检测(暂无商业化产品）等。

1.4新生儿筛查涉及疾病及主要检测技术

地贫

2.1疾病特征

地中海贫血是最常见的单基因遗传病之一，常分为α地中海贫血和β地中海贫血，是由于编码珠蛋白的基因变异，导致血红蛋白运输氧气能力缺陷，从而令红细胞寿命缩短的一种溶血性贫血。

根据《中国地中海贫血蓝皮书()》，我国重型和中间型地中海贫血患者人数达30万人，地中海贫血基因携带者超过万人，集中于长江以南的十省市并随人口迁移逐渐向北方地区蔓延。地中海贫血的预防控制已成为亟待解决的公共卫生问题，临床上暂无根治重型地中海贫血患者的方法，因此出生缺陷筛查成为了防治地中海贫血的根本措施。

2.2筛查手段

地中海贫血常见检测方法包括血常规检测、血红蛋白电泳法、胎儿超声、分子诊断等。其中，传统筛查方法血常规检查及血红蛋白电泳具有假阳性率高、漏筛率高等缺点，而胎儿超声法存在无法筛查出重型β地中海贫血和中间型地中海贫血胎儿等缺点，这三种方法均为地中海贫血的初步筛查方法，最后确诊需依赖高特异性、高灵敏度的分子诊断法。

根据地中海贫血筛查指南，孕前夫妇双方应接受血常规检查，呈阳性后进行血红蛋白电泳复筛，再度阳性后进行地中海贫血基因诊断，若双方为不同型携带者或仅一方携带地中海贫血基因，则可正常妊娠，否则需根据孕周的阶段接受对应的介入性产前诊断，以取得胎儿DNA进行分子检测，得出最终确诊结果。

2.3市场空间

根据国家统计局及民政局数据，地贫高发区南方十省年新生儿人数.05万人，结婚登记人数为.17万人(.08万对)。参考《全国出生缺陷综合防治方案》和《健康中国行动(—年)》设定的具体目标，到年婚前医学检查率达到65%，孕前优生健康检查率达到80%，产前筛查率达到70%，新生儿遗传代谢性疾病筛查率达到98%及以上，保守假设婚/孕/产检人群、新生儿筛查率分别为70%、60%，按照地贫检测试剂元/份单价测算，贫基因检测试剂盒的销售空间有望达11.27亿元。

胎儿染色体非整倍体异常

3.1疾病特征

染色体异常也称染色体发育不全，目前已发现人类染色体数目异常和结构畸变余种，目前已确认染色体病综合征余种，智力低下和生长发育迟滞是染色体病的共同特征。最常见的染色体疾病Down综合征(Down’ssyndrome）的新生儿发病率为1/～1/。除Down综合征之外，13-三体综合征(trisomy13syndrome）的活婴发病率为1/，女性多于男性，患儿母亲平均生育年龄为31岁。18-三体综合征(trisomy18syndrome）的活婴发病率为1/女性多见，患者母亲平均生育年龄为34岁。迄今为止医学上对染色体异常疾病还没有有效治疗的方法，防止此类疾病发生的办法，就是在怀孕期间进行产前筛查和必要的产前诊断，尽早发现并采取相应措施（如终止妊娠）。

3.2筛查手段：无创产前检测（NIPT）

相比传统血清学唐筛，NIPT扩大检测时间窗口，安全性、特异性、敏感性大幅提高。孕妇产前筛查和产前诊断不同，前者的目的是在健康人群中筛查出高风险孕妇，进而通过羊水穿刺、脐带血穿刺等侵入性诊断方法进行确诊，从而避免21三体综合征等胎儿遗传病的发生。

目前我国临床上针对染色体非整倍体的筛查手段包括超声检查、血清学唐氏筛查和无创产前DNA检测（NIPT），前两种方法存在较高的假阳性率和漏诊率，血清学唐氏筛查作为传统的产前筛查手段，根据孕周大小分为早期筛查（9-13周）和中期筛查（15-20周），早孕期联合超声波NT的唐筛筛查染色体异常的检出率约为70%-80%，中孕期筛查的检出率约为65%-70%，仍存明显不足。高特异性的NIPT很好地弥补了这两种方法的缺陷，

已有报道显示，NIPT应用于染色体非整倍体异常胎儿检测的敏感性为91.7%-%，特异性为97.9%-%。NIPT检测时间窗口较宽，适用于孕12-26周，早于12周孕妇血中胎儿DNA含量较低，可能会导致检测误差。

NIPT以高通量测序（NGS）为主，具有无创、检出率高、流产风险低等优势。基于母体外周血胎儿游离DNA（cfDNA）和高通量测序（NGS）等技术的无创产前检测（NIPT）是基因测序在生育健康领域的重要应用，检测原理是通过采取孕妇静脉血，利用高通量测序技术（NGS）对母体外周血浆中的游离DNA片段（包括胎儿游离DNA）进行测序，并将测序结果进行生物信息分析、从中得到胎儿的遗传信息，从而检测胎儿是否有染色体异常的疾病，主要用于3种染色体数目异常遗传疾病：21三体综合征（唐氏综合征）、18三体综合征（爱德华氏综合征）、13三体综合征（帕陶综合征）。

NIPT具有无创、检出率高、漏诊率低、检测周期短、流产风险低、操作简便等多方面优势：（1）NIPT只需抽取5-10ml母体静脉血，属于非侵入式检查，从而避免了流产风险和宫内感染的可能性；（2）基于NGS的NIPT检测准确率较高，其中对于21三体综合征的检出率达到99%以上，且怀孕12周即可接受NIPT，能够尽早发现问题、及早预防。

3.3技术不断升级，NIPTPlus拓宽检测领域

NIPT可以分为基础版(NIPT)和升级版（NIPTPlus），基础版NIPT只能检测出13、18和21号染色体非整倍体异常，而NIPTPlus将检测范围拓展至染色体微缺失/微重复综合征、性染色体异常、其他常染色体异常等。

国内华大基因和贝瑞基因均开发出NIPTPlus系列产品，其中贝瑞基因的贝比安Plus?将筛查疾病种类由3种扩展至百余种，检出率提高1倍，预计年内申报注册；华大基因年10月推出的升级版NIFTY?全因2.0产品在全部染色体非整倍体、88种明确的染色体缺失/重复综合征的检测基础上，新增软骨发育不全单基因遗传病检测，弥补了国内NIPT在单基因疾病检测应用领域的空白。

虽然政策上目前只有13、18和21三体是临床批准的检测项目，但随着升级产品的研发逐步成熟以及预防遗传病的有效性逐步得到临床认可，NIPT渗透率有望加速提升。

3.4国内监管政策趋严，NIPT逐步走向成熟

NIPT技术及其相关产品涉及伦理、隐私和人类遗传资源保护、价格、质量监管等问题，因此政府的政策监管尤为重要。作为一项新兴的检测技术，NIPT在国内的政策监管经历了自由发展、监管严格、试点准入、分业监管等阶段。

各省市鼓励全面推广无创产前筛查，NIPT进入大众价时代。年国家叫停了NIPT临床应用后，随着行业逐步规范化以及测序成本不断降低，行业竞争日益激烈，NIPT检测价格持续下降。自年起，多个省市也出台了相关政策鼓励全面推广NIPT并将其纳入医保范畴内，部分省份已经发文明确NIPT检测价格并积极将其纳入医保报销范畴，目前各地价格大致在-元之间，其中深圳市积极响应号召，率先于年将NIPT纳入医保范畴，检测费用仅元/次（其中财政补贴元，医保和个人元），长沙、武汉、河北等地提供免费NIPT检测服务，而目前香港的NIPT检测单价高达0元左右。NIPT作为预防新生儿染色体疾病最有效的手段，在政府推广与医保补贴下或将迎来快速的市场放量，随着政策推广向市县级的逐步下沉，市场渗透率有望进一步提升。

3.5NIPT市场格局

NIPT作为首个商业化的临床测序式产品，市场比较成熟，目前市场上提供NIPT检测服务的厂商有贝瑞基因（贝瑞和康）、华大基因、博奥生物、安诺优达、达安基因等9家，其中贝瑞基因和华大基因凭借先发优势、丰富的临床数据积累、以及自身技术和平台优势，占据绝大部分市场份额，年市占率合计约为70%。华大基因和贝瑞基因深耕NIPT领域多年，凭借先发优势和技术平台优势形成双寡头格局。

3.6NIPT市场规模

NIPT“天花板”可见，渗透率提升是关键。我国每年新出生婴儿数基本保持稳定，“天花板”容易达到，因此渗透率提高将成为NIPT市场规模扩大的主要途径。随着二胎政策放开、我国NIPT市场目前仍处于市场渗透率快速增长的阶段，根据智研智库调查结果显示，年我国NIPT渗透率只有4.75%，年上升至约15%；根据业内一组数据显示，年全国NIPT检测样本量达到万份，国家统计局公布的当年全国新生儿人数为万人，孕妇的数量在此基础上会上调15-20%，约为1万人左右，据此推算年我国NIPT渗透率为25%，未来渗透率的提升空间仍然较大。预计年国内NIPT市场规模约为99.66亿元。

耳聋

4.1疾病特征

耳聋是常见的致残性疾病，会严重影响言语、认知和智力发育，给家庭和社会带来沉重负担。根据中国残疾人联合会年资料，我国有听力障碍的残疾

人万，其中0-6岁的听力残疾儿童约13.7万，每年新生听障儿童2-3万。

先天性耳聋在新生儿期的发病率为1%o~1.86‰%。耳聋是由遗传因素和/或环境因素共同导致。在我国听力残疾人群中,约有60%是因为遗传基因缺陷引发耳聋，

大量迟发型听力下降患者是由自身基因缺陷致聋或者由基因缺陷和多态性等原

因造成对致聋环境因素敏感而致病;有20%是因为环境因素致聋，包括致聋性药物、感染、噪音污染等。

遗传性聋(HHL)是指由来自父母的遗传物质传递给后代引起的听力损失，父母一方或双方可为与子代表型类似的耳聋患者，也可为听力正常的致病基因携带者。根据临床表现的不同,遗传性聋又可分为非综合征型(70%)和综合征型(30%)两大类。非综合征型HHL临床上仅有听觉系统的症状，不伴随其它器官和系统的异常，属于单基因遗传病，发病率为1/至1/0。综合征型HHL伴有其它系统病变如视觉系统病变、骨骼肌肉系统病变,神经病变和神经肌肉疾病、肾脏病症、心脏病症、皮肤及代谢疾病等。

截止年5月，全世界学者共定位克隆了84个非综合征耳聋基因，46个综合征耳聋基因。考虑到经济成本和可操作性，针对全部新生儿进行的普遍基因筛查策略需要选择人群中最高发的基因突变进行筛查。医院聋病分子诊断中心从年起在我国28个省市开展的大规模耳聋分子流行病学调查显示我国遗传性耳聋常见的致聋基因主要是GJB2、SLC26A4、12SrRNA及GJB3。年3月颁布的《遗传性耳聋基因变异筛查技术专家共识》也指出至少对这4个基因9个突变位点进行检测。目前多数厂家或科研机构等针对这4个基因开发布局相关产品。

4.2筛查手段

目前国内应用较为广泛的耳聋基因检测方法分别有PCR+导流杂交法、PCR-

反向点杂交法、微阵列芯片法、荧光PCR法、多色探针熔解曲线分析法、飞行质谱法和基因测序法等。这些方法基本上都以分子诊断的主流技术如PCR技术、分子杂交技术、基因芯片技术和基因测序技术为基础，充分发挥分子诊断特有优势，至今已有余个耳聋基因被克隆或鉴定。随着分子诊断技术的发展尤其是基因芯片和基因测序的密集研发，耳聋基因高通量检测甚至全面检测成为可能。

耳聋基因检测不仅应用在新生儿筛查中，还可以应用于产前筛查l产前诊断及高危人群筛查。对孕前或孕期夫妇进行耳聋基因检测，可避免聋儿的出生;对新生儿进行耳聋基因筛查，早诊断、早治疗可有效干预聋哑的发生，最重要的是通过筛查可发现常规物理听力筛查无法检出的药物性致聋基因携带者和迟发性耳聋基因携带者，通过健康指导避免药物性耳聋或减缓迟发性耳聋的发生;对高危人群耳聋基因的筛查，可以明确病因并指导婚育，同时还可以监测人工耳蜗植入效果，可使高危群体的耳聋遗传风险率有所下降。

4.3市场概况

耳聋基因检测上市产品不多，竞争格局良好。博奥生物是该细分领域的龙头，占据50%的市场份额，华大基因排行第二，约占据20%，凯普生物约占据10-20%。

截止年底全国接受遗传性耳聋基因筛查的新生儿数量超过万，检出总突变率为4.4%。目前耳聋基因筛查尚未纳入医保体系，大多数是政府买单或者自费。近年来我国每年新生儿1万左右，假设每例终端收费元(北京、天津元/例，佛山元/例，海南/例)，每年新生儿耳聋基因筛查市场潜在空间约为60亿元。考虑到出厂价格低于终端，耳聋筛查市场空间大约在20-30亿左右。目前市场规模不到3亿，渗透率约在10%左右。

遗传代谢疾病

5.1疾病特征

遗传代谢病是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和(或）蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽(蛋白)的基因发生突变而导致的疾病。新生儿遗传代谢病筛查旨在早诊断早治疗，避免痴呆儿、缺陷儿等不幸发生。

国内遗传代谢病享受补助的包括新生儿苯丙酮尿症(PKU)、先天性甲状腺功能减低症(CH),南方部分地区涉及先天性肾上腺皮质增生症(CAH)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G-6-PD)等。其他40余项检查均为自费项目，可根据家族遗传病历史选择检查。

（1）先天性甲状腺功能减低症（CH）

新生儿最常见的内分泌疾病，其病因在于先天性甲状腺发育障碍或甲状腺素合成障碍，致甲状腺素分泌减少，从而导致患儿生长发育迟滞、智能落后，发病率为1/—1/；

（2）苯丙酮尿症（PKU）

一种由于人体正常染色体缺陷造成新生儿体内苯丙氨酸代谢紊乱性疾病，其发病机理是新生儿体内酪氨酸的形成途径被阻断，血液中的苯丙氨酸不能被水解，产生了大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸等旁路代谢产物并自尿中排出，这些代谢产物经汗及尿排出，使汗、尿带鼠尿或马粪气味，如果在婴儿出生早期没有得到及时诊断和治疗，在发育过程中，高浓度的苯丙氨酸会严重损害婴儿的神经系统，将导致病儿不可逆的智力障碍，发病率约为1/10；

（3）葡萄糖六磷酸盐脱氢酶缺乏症（G-6-PD）

全世界发病人数较高的先天性代谢疾病，属于性联遗传疾病，患者由于遗传基因的先天缺憾，无法正常地分解葡萄糖，对于蚕豆、樟脑、臭丸、龙胆紫(紫药水)、部分药物会出现急性溶血反应，严重时会出现呼吸急速、心脏衰竭，甚至会出现休克而有生命危险，我国发病率约为0.25%～15.5%，南方发病率尤高。由于三种疾病都是先天性疾病，且及早发现、及早接受治疗是治愈这些疾病的关键，因此新生儿筛查对于这三类疾病的预防和控制尤为重要。

（4）先天性肾上腺皮质增生症（CAH）

较常见的常染色体隐性遗传病，由于皮质激素合成过程中所需酶的先天缺陷所致。皮质醇合成不足使血中浓度降低，由于负反馈作用刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）增多，导致肾上腺皮质增生并分泌过多的皮质醇前身物质如11-去氧皮质醇和肾上腺雄酮等。而发生一系列临床症状。不同种族CAH发病率有很多差别。

5.2筛查手段：串联质谱(LC-MS/MS)

传统新生儿遗传代谢病筛查多采用免疫方法学检测，一次仅可检测一种疾病项目，目前各地多采用的模式是在政府补贴项目基础上再根据家族遗传病史自选加项。目前国内遗传病筛查涉及40多项，考虑到决策的父母对家族病史并不甚了解的情况，如需做40多次检测，综合费用将高至-1元/人次。

质谱检测无需按疾病单病种检测，仅需一个样本即可完成对多个检测项目的筛查。目前各地市场仍处发展初期，检测项目有所差别，费用在-元/人次区间。短期相对于3-4项疾病的简单传统筛查，费用仍相对较高。但未来随着新生儿筛查检测项目的增多，操作和成本优势将越来越明显。

5.3市场概况

获CFDA认证企业少，占据先发优势企业有望率先分享近30亿蓝海市场。7年全国平均筛查率达到39%，年超过50%，预计当前筛查率已经达到90-%，但主要是常规筛查方法。

中国每年新生儿数量大约在1万,假设90%采用质谱法进行筛查，按照终端平均元/次的单价，则新生儿质谱筛查的潜在市场空间为28.8亿元。