IVD的核心技术，中国落后了一百年

研发和市场、行业动态是分不开的，没有研发，行业就被洋产品统治。大家一听关于IVD的研发，可能会想到新技术、新产品，例如新的基因测序法，新的检测癌症的仪器等等，可我们却忽略了一些IVD核心研发领域的发展。作者近期在参加许多大型医械展会，看到了许多新的国产百万级免疫发光仪、生化仪、poct小仪器等，看似都体现了中国厂商在IVD领域的巨大进步，可是IVD最核心的技术仍几乎没有突破。我们知道IVD的原理就是通过生化反应捕捉病人体内的生物标记物来进行诊断，那么能否发现优质的生物标记物就决定了体外诊断的可行性，然后才有机会诞生新的产品。

可生物标记物的发现和应用要经历一个极其艰难的过程，也难怪许多国内厂家生产二十多年产品，原料还要从国外进口，很多国外公司搞定了一个标记物，做成的产品，价格就是一些国产产品的倍甚至倍。在这个领域国外一直都是领导者，虽然中国近些年来进步很快，政府也大力支持科研，可是在自主创新上我们仍然短板严重。很多人都说国产产品的春天要来了，要在世界立足了，说此话是否为时尚早，我们看完以下内容即可知晓。

那么生物标记物到底要经历一个怎样的过程，才让那么多国内企业和科研机构望而兴叹呢？首先概括一下这个过程的几个步骤。

发现-筛选优化-临床验证-商业化

发现：

一般发现生物标记物的最终目标是研发一种以血液为样本的产品，所以往往需要在血液中探索标记物。血浆被认为是人体中各组织生理病理过程的最全面的代表物，研发方面已有大量的文献和科研基础。大家可能低估了血浆的复杂程度，透明清澈的微黄色液体中其实包含了几万种甚至几十万种蛋白质，一方面给我们提供了极佳的标记物“数据库”来供我们研究发现，一方面也极大的增加了发现过程的难度。虽然脑脊液、尿液等样本也被IVD使用，但是这些样本的复杂程度也不在话下。

血浆中一些蛋白质（密度）

在这大海一般的蛋白质样本中，如何辨别关键的标记物？在实验中，蛋白质都大同小异，要想“揪”出感兴趣的那么几个，需要大量的统计数据作为支持，通过对样本中所有蛋白质进行量化，得到大量数据后，再来分析目标蛋白质。并且蛋白质不像DNA那样可以大量复制（发现蛋白质以后才谈得上复制），样本量还是很小。有人尝试用抗原抗体阵列筛选目标标记物，最后发现目前的抗原抗体库的全面度还远远不够，很多标记物无法捕捉或直接漏掉。其它某些情况下，有人尝试在疾病发生处提取样本，例如直接在肿瘤处提取组织液，从而获得高浓度目标标记物的样本，可是拿这样的样本发现的标记物可能并无价值，因为和实际检测所用的样本差别较大。

因此，标记物的发现过程不确定性极高，对技术要求非常苛刻，是对实验室设备和科研人员水平的挑战，同时，由于需要对实验结果对比、讨论等，科研人员也需要大量的相关文献作为支持，国外的研究机构往往重金购买文献来构建文库，并在基础上不断创新，这也恰恰是科学发展的过程，而中国的主要模式就是从国外挖人回来，把这些海归当做文库，这个模式是不靠谱的，为了个别产品，挖人回来，国家再砸钱补助，确实可以有一定的效果，可这样无法使整个行业健康完整的发展，功利性太强了，很难有长期效应。中国无论是整体的实验室设施级别，还是科研人员的水平和积极性，都落后个几十年，所以近些年来中国虽然生产力很强，但是重大的突破和发现还是发生在国外。

筛选优化：

这一步也是极其重要的。经过了第一步，科研人员往往发现了几种甚至几十种潜在的标记物，可是究竟哪些有真正的临床意义呢？

首先，科研人员会再次用其他多种方法学对样本重新检测，以确保这些标记物的真正存在。然后，也是最重要的一步，就是验证这些标记物的独特性和专一性，例如一个独特的标记物，很容易被检测出来，一个专一的标记物，能确保检测的是某种特定的疾病，防止出现过多的假阳结果。

这一个步骤就需要大量样本了，不能再在个别样本中探索，这时要做一个整体的比对分析，所以整个过程花费大量的时间、人力、物力。

漫长的筛选过程完成后，再进入优化环节，通过不断地寻找并生产最优的抗原抗体作为标记物的捕捉载体，然后以各种方法学平台为基础，不断地尝试最优的组合。这就对抗原抗体的生产水平提出了挑战，生产出合格的抗原抗体后，如何使用全面的方法学去进行全面完整的验证，对实验室的能力是个很大的挑战。这样的过程往往只能发生在大型的商业科学实验室中，大学的实验室和一些小企业的作坊型实验室，完全没有相对的条件去完成这样的任务。过程中不断地试错，探索，也否决了功利型企业的成功可能性，这就涉及到了医学研发的痛点，在此不予赘述。

图中为一所国外商业实验室。一些商业实验室的价值超过上百亿美金

临床验证：

良久研发出的抗原/抗体+标记物组合，还要经历现实的考验：指标是否能到达国家要求？产品是否能满足医生需要？检测多样性极强的样本时，是否能保证精准性？能否排除病人生活因素带来的影响？例如国外开发的检测胃肠中血红蛋白的产品在中国可能就不试用，因为中国人比较喜欢吃鸡鸭猪血，胃肠中就存在一些外源的血红蛋白。

商业化：

标记物被证明了临床价值后，IVD企业会决定这个标记物是否有商业价值，这其中就要考虑技术、医疗、经济和法律上的因素。其中关于相关抗体、技术、生产工艺等专利权的保护，都会对整体的商业转移造成阻碍。例如罗氏的肌钙蛋白T通过Elecsys平台上独家检测，结果5年时全美只有个客户用他们的产品，而肌钙蛋白I检测平台就有八个以上的厂家生产，结果同年有多家客户使用。

然后，标记物诞生的产品还要满足多种其他要求，例如简单易用、干净整洁、快速高效、可重复性强等等。

最后，为了顺应市场的变化，厂家还要使用开发新平台和新产品，到时候这个标记物是否还能满足这些需求，就无法定论了，更多的临床试验接踵而至，甚至一切都要重头开始…

这四个步骤是一个可用标记物从无到有的必经之路，每个步骤都对国家的科研水平提出了巨大的挑战。其中也包含了巨大的商业风险，我们花几个亿，七八年研发出一个重磅产品，是否面世时已经失去了商业价值？或是其他企业研发出了更好的替代物等等一类的风险，都需要慎重考虑。

所以生物标记物是个巨大难题，中国可以不停地去复制、抄袭，但是想要成为世界的标记物领军者，恐怕还有很长的路要走！

IVD最新资讯情报，长按







































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