ADA2017DEVOTE研究证实德
2018-10-23 来源：不详 浏览次数：次6月12日，心血管安全性终点研究DEVOTE在ADA重磅公布，该研究首次头对头比较了两种基础胰岛素——德谷胰岛素和甘精胰岛素U在2型糖尿病患者中的心血管安全性。结果证实，新型超长效胰岛素制剂德谷胰岛素的心血管安全性与甘精胰岛素U相当，但较甘精胰岛素U显著降低了40%的严重低血糖，夜间严重低血糖显著降低53%。
研究背景和设计心血管疾病是2型糖尿病最主要的致死致残原因，同时严重低血糖也与2型糖尿病患者心血管风险升高相关，心血管疾病和低血糖是2型糖尿病管理的两大主要问题。
DEVOTE研究是一项Ⅲ期、国际多中心、随机、双盲、事件驱动的临床研究，评价了2型糖尿病患者在常规治疗方案基础上加用德谷胰岛素或甘精胰岛素U的心血管安全性。德谷胰岛素是新一代、每日注射1次的超长效基础胰岛素，其作用时间长达42小时。甘精胰岛素是目前2型糖尿病患者临床常用的胰岛素产品之一，其心血管安全性已被年发表的ORIGIN研究所证实。
DEVOTE研究自年10月至年11月在20个国家的个中心纳入例心血管疾病高风险的2型糖尿病患者，其中例患者既往有心血管疾病或慢性肾脏疾病，剩余患者合并多种心血管危险因素。所有患者在既往其他治疗基础上，随机每日注射德谷胰岛素或甘精胰岛素，随访时间近2年。
主要结果DEVOTE研究证实了德谷胰岛素的心血管安全性，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的主要不良心血管事件（MACE）发生率非劣于甘精胰岛素，风险比为0.91[95%可信区间（CI）：0.78~1.06]（图1）。
图1德谷胰岛素组心血管安全性非劣于甘精胰岛素组
此外，第24个月时，两组的平均糖化血红蛋白水平均为7.5±1.2%，而德谷胰岛素组的平均空腹血糖水平较甘精胰岛素组显著更低（±56mg/dl对±57mg/dl，P＜0.）（图2）。DEVOTE研究还证实了德谷胰岛素在低血糖方面的益处。严重低血糖是胰岛素治疗相关的最严重风险，既往试验已证实德谷胰岛素的低血糖风险低于甘精胰岛素U。本研究中，严重低血糖被定义为需要其他人帮助恢复的低血糖事件。这是胰岛素治疗最严重的急性并发症，可导致痉挛、昏迷甚至死亡。
研究表明，德谷胰岛素治疗组发生严重低血糖事件的患者比例降低27%，总的严重低血糖事件发生率较甘精胰岛素降低40%[比率（RR）：0.60，95%CI：0.48~0.76]（图3）。同时，德谷胰岛素治疗的患者夜间严重低血糖的发生率也较甘精胰岛素降低53%（RR：0.47，95%CI：0.31~0.73）（图4）。研究期间患者的所有严重低血糖事件都由裁定委员会确认，差异均有显著性。
图2德谷胰岛素组平均空腹血糖显著降低
图3德谷胰岛素组严重低血糖发生率显著降低40%
图4德谷胰岛素组夜间低血糖发生率显著降低53%
研究者说：HCA中西部健康医学服务（HCAMidwestHealthcardiovascularservices）首席医学官StevenMarso教授：
DEVOTE研究的结果与既往比较德谷胰岛素和甘精胰岛素U的临床试验结果一致，因此，我们很高兴能得出结论性证据，即德谷胰岛素在有高危心血管并发症风险的2型糖尿病患者中应用是安全的。
南卡罗莱纳医学院JohnBuse教授：
本研究结果为2型糖尿病患者及其保健医生提供了信心，这种新型胰岛素制剂与甘精胰岛素有相似的心血管安全性。更令人兴奋的是，德谷胰岛素治疗的患者在达到良好血糖控制的同时，严重低血糖尤其是夜间严重低血糖风险显著降低。
Q1：DEVOTE研究是首项有关德谷胰岛素的双盲、活性药物对照心血管终点研究，德谷胰岛素有什么独特之处？
StevenMarso教授：德谷胰岛素是新一代超长效基础胰岛素，甘精胰岛素是第一个基础胰岛素类似物，德谷胰岛素在体内的半衰期更长、血糖变异性更小。同时，德谷胰岛素在皮下注射后以多六聚体形式储存，而甘精胰岛素则是形成微细沉淀物。因此，相对于甘精胰岛素，德谷胰岛素的生物利用度、半衰期和血糖变异性有实质性的改善。而这种特性在DEVOTE试验中被证实有临床意义。研究证实，德谷胰岛素与甘精胰岛素的心血管安全性相似，但在低血糖方面，德谷胰岛素优于甘精胰岛素。因此，一些药物特性上的改变转化为了有意义的临床结果。
Q2：DEVOTE研究的受试人群与其他心血管终点研究有何差异？
StevenMarso教授：以ORIGIN研究为例，DEVOTE研究的受试人群与ORIGIN有很大不同。ORIGIN研究是在年进行的，是一项比较甘精胰岛素与标准护理的开放标签研究，该研究纳入的患者都处于疾病的早期阶段，甘精胰岛素在这一人群应用被证实非常安全。DEVOTE研究是对上述发现的进一步扩展，在病情更为严重、高危的人群中，证实德谷胰岛素与甘精胰岛素的心血管安全性相似，而在低血糖方面表现更优。与LEADER或EMPA-REG研究相比，DEVOTE研究的人群也更高危，在糖尿病平均病程和心血管事件发生率方面，患者都是非常高危的人群。
Q3：DEVOTE研究结果有什么临床意义？
StevenMarso教授：DEVOTE研究最有意义的结果是严重低血糖发生率的显著降低，德谷胰岛素组的严重低血糖发生率降低了40%。提示这种治疗更为安全，确保了患者尤其是高危高血糖患者起始胰岛素治疗的安全性。夜间严重低血糖发生率降低53%的结果足以改变临床实践的选择。
Q4：基于DEVOTE研究和其他研究结果，德谷胰岛素在体重增加和低血糖方面表现如何？
StevenMarso教授：我们知道，所有的胰岛素治疗都与体重增加有关，在我们今天报告的DEVOTE研究结果中，德谷胰岛素治疗组患者只有非常微小的几百克的体重变化，两治疗组的体重也只有微小的差异。但正如我刚才提及的，低血糖发生率有大幅降低，也即德谷胰岛素的体重变化是中性的，而低血糖发生率显著降低。
Q4：DEVOTE研究获得了很棒的结果，不过您能否简单介绍一下DEVOTE研究还有什么局限性或尚未解决的问题？
StevenMarso教授：谈局限性之前我想先强调，这是一项做得非常好的大规模随机临床试验，仅有很少的缺失数据，从试验角度有很多优点。而其主要的局限性在于，我们只随访了患者2年时间，随访更长的时间会更好。德谷胰岛素在心血管事件方面较甘精胰岛素有获益的趋势，非致死性心肌梗死有15%的相对风险的降低，如果我们随访更长时间，或纳入更多的患者，有可能会看到这方面的显著性差异。因此，研究时间可能是这项研究的主要局限性。
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