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SGLT2抑制剂聚焦肾排高效降

2017-7-21 来源：不详浏览次数：次

SGLT-2抑制剂作为一种非胰岛素依赖性降糖药物，其通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖重吸收，降低肾糖阈值，尿糖排泄增多，进而达到有效平稳降低血糖[1]。目前大量临床研究显示SGLT-2抑制剂无论是单药或与其他降糖药物联合治疗，均能有效降低糖尿病患者血糖。

一、SGLT-2抑制剂在2型糖尿病中应用

1.1SGLT-2抑制剂单药降糖

Ferrannini等对名2型糖尿病患者进行随机双盲3期临床试验，结果显示，给予不同剂量（5mg，10mg）达格列净治疗后，其糖化血红蛋白（HbA1c）分别降低0.77%,0.89%；而HbA1c水平较高（10.1%–12.0%）的2型糖尿病患者分别给予5mg、10mg达格列净后HbA1c分别降低2.88%和2.66%[2]。

在一项有中国人参与的随机、双盲、多中心、前瞻性3期临床研究显示，初诊2型糖尿病患者（7.5≤HbA1c≤10.5%）应用达格列净10mg24周，HbA1c水平降幅达1.11%，而中国人群HbA1c水平降低幅度达1.16%，HbA1c达标率超过50%，其中空腹血糖下降1.9mmol/l，餐后2小时血糖下降3.1mmol/l，且血糖较高者（HbA1c大于9%）降糖效果更明显，降低HbA1c达1.84%[3]。

1.2SGLT-2抑制剂联合其他降糖药物降糖

1.2.1SGLT-2抑制剂联合二甲双胍降糖

Bailey等将服用二甲双胍（mg/d）2型糖尿病患者（n=）随机分成四组，分别给予安慰剂、达格列净5mg，10mg每天一次口服，治疗24周，结果显示：相比安慰剂组，达格列净组（5mg，10mg）HbA1c分别降低0.70%，0.84%；试验延长至周，结果显示，达格列净组（5mg，10mg）HbA1c分别降低0.58%，0.78%[4,5]。

Henry,RR等将受试的2型糖尿病患者随机分成三组（二甲双胍mg，二甲双胍mg+达格列净5mg，二甲双胍mg+达格列净10mg），结果显示二甲双胍联合达格列净降糖明显优于二甲双胍单药降糖效果，10mg达格列净降糖疗效相当于mg二甲双胍（见图-1）[6]。DelPratoS等进行一项长达周的随机双盲研究显示，达格列净联合二甲双胍组能较格列吡嗪联合二甲双胍组降低HbA1c更稳定持久(二甲双胍联合达格列净10mg治疗组HbA1c下降0.1%而二甲双胍联合格列吡嗪治疗组增加0.2%)[7]。

图1达格列净联合二甲双胍降糖

1.2.2SGLT-2抑制剂联合磺酰脲类药物降糖

Strojek等对名服用格列美脲降糖的2型糖尿病患者分别加用5mg、10mg达格列净治疗24周，结果显示较安慰剂组，加用达格列净组（5mg、10mg）HbA1c明显下降（-0.63%，-0.82%），试验延长至48周，达格列净组（5mg、10mg）仍有较强降糖效果（HbA1c-0.56%，-0.73%）[8,9]。

1.2.3SGLT-2抑制剂联合DPP-4抑制剂降糖

Jabbour等进行的有名2型糖尿病患者参与的随机、双盲试验显示，相比对照组（西格列汀有或无二甲双胍+安慰剂），增加达格列净10mg治疗者24周后空腹血糖明显下降（-24.1mg/dl对-3.8mg/dl），同样HbA1c也降低(-0.5%对0.0%),且基线HbA1c较高者（HbA1c大于8.0%）血糖降低越明显（-0.8%）[10]。

Rosenstock等对已用二甲双胍、血糖控制欠佳的2型糖尿病患者研究显示，达格列净+沙格列汀+二甲双胍组治疗24周，HbA1c较基线下降1.5%，降糖效果优于达格列净+二甲双胍组（HbA1c-1.2%）、沙格列汀+二甲双胍组（HbA1c-0.9%）[11]。

1.2.4SGLT-2抑制剂联合胰岛素降糖

Wilding,JP等对名已应用胰岛素降糖（至少30U/日）且血糖控制欠佳的2型糖尿病患者加用达格列净，结果显示达格列净降糖效果呈剂量依赖性，剂量越大降糖效果越明显（5mg、10mg达格列净分别降低HbA1c0.49%，0.57%），胰岛素剂量减少0.63-1.95单位，进一步研究显示，达格列净在周仍有较强降糖效果（HbA1c较基线下降0.6%-0.8%），每日胰岛素剂量下降16.8单位-19.2单位（见图-2A/B）[12,13]。

图2A达格列净降糖效果

图2B达格列净与胰岛素剂量变化

二、SGLT-2抑制剂在1型糖尿病中应用

Henry,RR等在1型糖尿病患者（已应用胰岛素）中进行了一项为期2周的随机双盲试验，结果显示，加用达格列净1周即能降低1型糖尿病患者24小时平均血糖，减少胰岛素剂量，并改善血糖变异性（见图3A-D）,且无糖尿病酮症酸中毒发生[14]。最近Kuhadiya等对已应用胰岛素及利拉鲁肽的1型糖尿病患者加用达格列净后进行12周随机临床试验，结果也显示达格列净能明显降低1型糖尿病患者血糖[15]。

综上所述，达格列净单药或联合其他降糖药物均能平稳有效控制2型糖尿病患者血糖，其在1型糖尿病患者的有效性及安全性尚需更多临床证据支持。

○安慰剂+胰岛素;▼达格列净5mg+胰岛素;■达格列净10mg+胰岛素

图31型糖尿病应用达格列净对尿糖及平均血糖影响

○安慰剂+胰岛素;▼达格列净5mg+胰岛素;■达格列净10mg+胰岛素

图41型糖尿病应用达格列净对胰岛素剂量及血糖变异性影响

References:

[1].　　DeFronzo,R.A.,J.A.DavidsonandP.S.Del,Theroleofthekidneysinglucosehomeostasis:anewpathtowardsnormalizingglycaemia.DiabetesObesMetab,.14(1):p.5-14.

[2].　　Ferrannini,E.,etal.,Dapagliflozinmonotherapyintype2diabeticpatientswithinadequateglycemiccontrolbydietandexercise:arandomized,double-blind,placebo-controlled,phase3trial.DiabetesCare,.33(10):p.-24.

[3].　　Ji,L.,etal.,Dapagliflozinasmonotherapyindrug-naiveAsianpatientswithtype2diabetesmellitus:arandomized,blinded,prospectivephaseIIIstudy.ClinTher,.36(1):p.84-.e9.

[4].　　Bailey,C.J.,etal.,Effectofdapagliflozininpatientswithtype2diabeteswhohaveinadequateglycaemiccontrolwithmetformin:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial.Lancet,.():p.-33.

[5].　　Bailey,C.J.,etal.,Dapagliflozinadd-ontometforminintype2diabetesinadequatelycontrolledwithmetformin:arandomized,double-blind,placebo-controlled-weektrial.BMCMed,.11:p.43.

[6].　　Henry,R.R.,etal.,Dapagliflozin,metforminXR,orboth:initialpharmacotherapyfortype2diabetes,arandomisedcontrolledtrial.IntJClinPract,.66(5):p.-56.

[7].　　Del,P.S.,etal.,Long-termglycaemicresponseandtolerabilityofdapagliflozinversusasulphonylureaasadd-ontherapytometformininpatientswithtype2diabetes:4-yeardata.DiabetesObesMetab,.17(6):p.-90.

[8].　　Strojek,K.,etal.,Effectofdapagliflozininpatientswithtype2diabeteswhohaveinadequateglycaemiccontrolwithglimepiride:arandomized,24-week,double-blind,placebo-controlledtrial.DiabetesObesMetab,.13(10):p.-38.

[9].　　Strojek,K.,etal.,Dapagliflozinaddedtoglimepirideinpatientswithtype2diabetesmellitussustainsglycemiccontrolandweightlossover48weeks:arandomized,double-blind,parallel-group,placebo-controlledtrial.DiabetesTher,.5(1):p.-83.

[10].　　Jabbour,S.A.,etal.,Dapaglifloziniseffectiveasadd-ontherapytositagliptinwithorwithoutmetformin:a24-week,multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlledstudy.DiabetesCare,.37(3):p.-50.

[11].　　Rosenstock,J.,etal.,Dualadd-ontherapyintype2diabetespoorlycontrolledwithmetforminmonotherapy:arandomizeddouble-blindtrialofsaxagliptinplusdapagliflozinadditionversussingleadditionofsaxagliptinordapagliflozintometformin.DiabetesCare,.38(3):p.-83.

[12].　　Wilding,J.P.,etal.,Long-termefficacyofdapagliflozininpatientswithtype2diabetesmellitusreceivinghighdosesofinsulin:arandomizedtrial.AnnInternMed,.(6):p.-15.

[13].　　Bolinder,J.,etal.,Dapagliflozinmaintainsglycaemiccontrolwhilereducingweightandbodyfatmassover2yearsinpatientswithtype2diabetesmellitusinadequatelycontrolledonmetformin.DiabetesObesMetab,.16(2):p.-69.

[14].　　Henry,R.R.,etal.,ExploringthepotentialoftheSGLT2inhibitordapagliflozinintype1diabetes:arandomized,double-blind,placebo-controlledpilotstudy.DiabetesCare,.38(3):p.-9.

[15].　　Kuhadiya,N.D.,etal.,DapagliflozinAsAdditionalTreatmenttoLiraglutideandInsulininPatientswithType1Diabetes.RandomizedClinicalTrialof12Weeks,inNovelTreatmentforDiabetes-FocusingonGLP-1andSGLT2(posters)..p.FRI--FRI-.