被彻底治愈的艾滋病,让科学家看到了基因编

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导读

文章很长，但是非常精彩，读完你将了解到基因治疗的历史因果，基因编辑究竟是怎么一回事，有人真的治愈了艾滋病，基因编辑又会给人类带来哪些影响，改造全人类的梦想是否真能实现等等。当深奥的科学原理遇上生动的表达方式，精彩就不会缺席。

7月29日下午，由海高会、海邦沣华创投主办的创新沙龙，有幸我们请到了浙江大学生命科学研究院的王立铭教授，为我们揭开了神秘生命的面纱，通俗易懂的为我们解答了基因编辑的前世今生以及未来的可能性，以下是他的精彩分享：

基因编辑作为当下最时髦的生物学技术之一，恰好又医院，走向临床，甚至走向市场的时间节点，今天来探讨基因编辑技术以及技术背后的历史，可能产生的潜在影响，还是挺有意义的事儿。

基因治疗的原理

多年前，遗传学家孟德尔提出了「基因」一词。今天我们已经知道基因是细胞内DNA上的某个片段。但是基因又如何来影响生物的性状呢？这里需要搬出遗传学中心法则，三个相邻DNA上的碱基能够指导一个氨基酸的装配，然后一段DNA就可以生产一个特定的蛋白质，最终由蛋白质在我们体内发挥生物学功能，指导我们的身体出现各种各样的性状。

举个例子，我们人体中有一个基因叫ADA，它在我们体内负责催化一个简单的生物化学反应，把腺苷代谢掉，但却对血细胞的成熟非常重要。如果ADA基因出现了异常，比如生孩子的过程中在婴儿体内出现ADA基因缺失，孩子体内血细胞的形成就会出现问题，结果是孩子生出来和正常小孩无异，但是他的免疫系统几乎没有任何功能，只能生活在一个严格灭菌的小房间里，所有的食物、衣服都需要经过严格的消毒，任何一点的对于常人来说无碍的病毒细菌都会让他丧命。这是一个发生在美国的真实案例，当时新闻给他起名叫bubble-boy，「气泡男孩」，因为孩子只能生活在一个类似气泡的“小房间”里。

基因能够决定人体的各种性状、各种功能，但是如果基因出现了问题，就会导致人体的各种功能、各种器脏出现问题，遗传疾病因而产生。有人意识到这点之后，试着反过来想这个问题——既然「气泡男孩」体内的ADA基因出了问题，如果把一个正确的ADA基因放回到他体内，不就可以治疗这个疾病了吗？这是最早的基因治疗的概念。

年前后，有人开始尝试这件事，治疗逻辑看起来很简单，但真正做起来就很复杂了。原因在于怎么把一段正确的基因当作药物放到细胞内，本身是一个非常复杂的问题，因为一个成年人体内大概有百万亿级的细胞，要把一个正确的基因放到百万亿个细胞里，这事直到今天还没有人能想出什么好的办法来。

当然ADA基因导致的疾病相对容易做到，因为这个疾病本质上是一个造血系统的疾病，是骨髓干细胞出了问题，所以我们不需要动身体的其他器官、其它细胞、其他组织里的ADA基因，而是只需要把「气泡男孩」血液里的免疫细胞取出来出来，抽血，过滤，离心，把和免疫相关的一些细胞分离出来，然后用一个能够侵染造血免疫细胞的病毒，把正常的ADA基因给放回到细胞里，再把造血免疫细胞重新输回患者体内，就可以部分的完成把基因当作药物放回患者体内的治疗。

首例做的两个孩子，按照现在的定义可以叫临床痊愈，因为他们没有死，也不需要再生活在气泡里。但是一直到今天，他们都还需要定期的接受输血和其它药物的辅助治疗，没有完全的治愈。但是相比治愈前，他们的寿命和生存质量已经得到极大的提高。

今天在临床实验中的基因治疗药物已经非常多了，数量级差不多在到，而且主要都是和癌症相关的，比如CAR-T就是用某些方法来改造癌症病人的免疫细胞，让它能够去攻击癌细胞，属于基因治疗的范畴。

另外在临床实验中应用比较多的是单基因遗传病，包括刚才提到的ADA缺失导致的重症联合免疫缺陷症，这是基因治疗的第二大市场，希望利用缺一个基因就放回一个基因的思路，对患者的细胞进行改造，重新拥有功能正常的基因。

基因编辑又是什么？

但是如果患者的基因不是缺失，而是基因功能增强，或者基因功能发生改变，放回一个正常基因的思路就不再有效果了。这个时候就涉及到我们今天讨论的基因编辑技术，不是简单地放回一个正常基因，而是找到出问题的基因，把它修改正确。

举一个已经在临床上推进得比较近的例子，镰刀型贫血症，也包括地中海贫血症，两种病本质上都是人的基因组里的血红蛋白基因上面某个位点或者某几个位点出现问题，导致人体生产出来的血红蛋白的结构和功能发生改变。血红蛋白是干嘛的呢？就是我们红细胞里负责运输氧气的特殊蛋白质。所以这个基因如果发生变化，血红蛋白失去运输氧气的功能，整个人体的机能都会受到影响。

回到镰刀型贫血症，大概是编码血红蛋白的第七个位置的碱基从T变成A，然后导致了后续一系列的变化。这种情况，最好的治疗方法显然不是放回一个正常的血红蛋白基因，如果有一个办法能找到A碱基，把它重新改成T碱基，理论上是可以完全治疗镰刀型贫血症。这是基因编辑的逻辑，大家认为它是一个升级版的基因治疗方案。

今天我们提到的基因编辑，广义上是基因治疗的一部分。具体怎么做呢？首先假设基因组上有一个地方出现了问题，我们要把它找出来，然后把它剪掉或者把它识别出来，再换上一个新的基因。逻辑上听起来很简单，实际上是一个非常复杂的事，因为人的基因组有30亿个碱基，如果要去找到某一个错误，相当于要从卫星拍一个地球人口的地图，从中准确的出一个你想找的人，其实是非常困难的一件事。

在过去几十年里，先后出现过很多种各有特点的基因编辑技术，有人喜欢称呼它们为一代二代三代，从ZFN，到TALEN，然后现在最热的CRISPR。但实际上很难用代数来真正区别它们，因为生物医药的从业者，相对是比较保守的，大家并不见得喜欢用最新的技术。到今天最接近临床以及最接近市场的可能反而是第一代和第二代技术，并且已经有一些项目进入到二期和三期临床实验，CRISPR目前最快的项目仅仅是刚结束一期。所以，一二三代技术虽然有出现的先后时间差，也有效率上的区别，但在生物医学实际应用中其实没有特别大的区别。

被治愈的艾滋病人

我们在讲真正临床上的应用和出现的问题前，先讲一个算是比较有里程碑意义的例子，基因编辑第一次真正进入人体的临床应用是用来治艾滋病。

听起来是一个比较奇怪的例子，因为艾滋病并不是遗传疾病，它也不涉及到人的基因上的什么变化。但是有一个很有趣的事情被人们所发现：

艾滋病毒入侵人的免疫细胞时，它需要找到免疫细胞表面的两个分子标记，一个叫CD4，一个叫CCR5，在找到这两个分子标记以后，它才能结合到免疫细胞上去，然后进入免疫细胞，在免疫细胞中繁殖分裂，最终把免疫细胞杀死，这也是为什么艾滋病人的免疫系统会受到严重破坏的原因。

反过来想，如果一个人天生就没有CD4或者CCR5分子标记，艾滋病毒显然就没法入侵人的免疫细胞。这还不是异想天开，因为高加索人天生就没有CCR5，但是他们的生活完全正常，所以对于高加索人来说，他们天生就对艾滋病是免疫的，世界上确实有人天生就不会得艾滋病。顺便说一句，这种基因缺陷只有高加索人有，黄种人几乎没有发现。

当时有人发现了这一点之后，就开始拿出来做研究。这个人叫TimothyRayBrown，他是美国人，在德国留学的时候得了艾滋病，当时已经有鸡尾酒疗法，通过吃蛋白酶的抑制剂，所以他还是活着的。但是在治疗过程中他又不幸得了白血病，成年人的急性白血病是非常危险的。本来得两种绝症基本上是没什么希望了，但是他的医生很敏锐地抓住了机会，对他采取了非常革命性的疗法——大家知道治疗白血病，尤其是成年人的急性粒细胞白血病，除了几种药物之外，最有效的方法还是骨髓移植，把他体内癌化的骨髓干细胞用X射线全部照死，然后移植功能正常的骨髓干细胞进去，达到治疗的效果。

他的医生就采取了这个措施，把他所有癌化的骨髓干细胞全都清理干净，然后在给他移植骨髓干细胞时医生意识到一件事，如果专门找高加索人里天生就没有CCR5蛋白的骨髓捐献者，那他又可以治疗白血病，又可以治疗艾滋病。最后真被他找到了几个配型比较合适，同时又有CCR5基因缺陷的百人捐献者，对TimothyRayBrown做了一系列的骨髓移植，最终这个人就痊愈了。他今天还活着，既没有白血病，也没有艾滋病，他是人类历史上第一个临床上被治愈的艾滋病人。

今天艾滋病其实已经不能说是绝症，艾滋病人只要采取合适的医疗干预，理论上寿命是可以和正常人差不多。但即便如此，到今天为止，他还是第一个、也是唯一一个真正在临床上被治愈的艾滋病患者，他也不需要继续吃药，因为他已经完全正常。这个例子很罕见，也非常难得，因为你想给一个艾滋病人找到骨髓配型合适，又同时存在基因缺陷，这个人又在骨髓移植的过程中挺过来了，这样的人非常少见。

但是至少给大家一个希望，如果我们不用这么激进的策略，不用清扫他的骨髓干细胞，也不用骨髓移植，我们直接用基因编辑的方法把人体内正常的CCR5给坏掉，不就可以起到同样的作用。然后基于这个例子，也基于最新的和基因编辑技术相关的一系列技术突破，特别是CRISPR的技术突破，大家开始看到基因编辑的应用前景，一方面可以治疗疾病，一方面还可以干别的事。所以17年年底的时候，美国国家科学院，相当于是代表科学家共同体给基因编辑开了绿灯，我们可以用基因编辑技术来编辑人类的细胞，甚至人类的胚胎，来治疗人类的疾病。

基因编辑的应用展望及潜在纷争

回到基因编辑这个事儿，因为已经开始可以做了，不管是人体上，还是其他地方。那么这件事未来会产生什么样的影响呢？至少在可预见的这几年会产什么样的影响呢？我举几方面的例子。

第一个例子，实际上可能会影响到我们人类的，还不见得是生物医学方面。刚才我反复在讲进入临床和进入市场，这里的市场概念是对非人体进行基因编辑，即对动物植物进行基因编辑，甚至基因编辑技术有可能会让我们对转基因技术的很多争议和困扰，变得没有那么重要了。

大家知道转基因技术现在已经非常成熟，把某一个异源的基因转到动植物体内，让动植物物长得更大，产生抗药性，能抵抗极端恶劣环境等等。在今天我们吃的很多食物里或多或少都会有点转基因的成分，当然这也引发了非常多的争议和困扰，大家觉得这事是不是有问题等等。

虽然作为一个生物学家，我完全不觉得转基因有问题，但是我也理解大众为什么会觉得这事有问题，因为本质上大家会觉得把一个别的物种的基因放到另一个物种里去，这个事有点反自然，因为大家觉得自然界没发生。实际上自然界经常发生这事儿，只是大众不知道这事发生了。

如果换个角度，我们用基因编辑来完成对动植物的改造，不使用转基因的技术，实际上也可以起到同样的效果。举个例子，这是去年在美国上市的一条转基因的三文鱼。

大家知道三文鱼在今天是一个半人工培养半野生的水产养殖生意，它没法完全在池塘里培养，需要培育鱼苗之后放回到大海里去，然后用网围住进行养殖。但是三文鱼的生长就很慢，尤其是大西洋三文鱼，因为是在寒冷的海域生长，基本上三年才可以卖，所以三文鱼的成本还是比较高的。

现在就有一家公司，它在三文鱼的体内转了一个促进生长激素的基因，让三文鱼的生长激素分泌变得非常旺盛，同样寿命的三文鱼可以长到原来的三倍大，鱼苗投放到海里之后一年就可以收获，养殖三文鱼的成本肯定是降低了。

当时这条三文鱼出来的时候，在中国还引发了一些很有趣的讨论，因为中国的转基因鱼技术发展也不晚，80年代我们就可以做，但是限于伦理、政策方面的争议，中国实际上一直没有办法把转基因真正推广到动物里去。所以当时就有一批中国科学家出来抗议，说实际上不是科学技术在拖后腿的，而是政策和公众舆论在拖后腿。但是这个事可能现在也没那么重要了，为什么？

我们假想一个例子，转基因三文鱼的做法是在鱼的体内转了一个其他鱼的促进生长的激素基因，让三文鱼的生长激素变多。但是反过来，鱼的体内总有一些东西是抑制生长激素分泌，如果利用基因编辑的方法把这些抑制生长激素分泌的基因破坏掉，不就等于促进了三文鱼的生长激素的分泌。因为没有在鱼的体内引入任何外源的基因，所以你可以不叫它转基因，公众舆论和伦理、政策等方面讨论也会少很多。

这个想法还不完全是毫无根据，去年美国就发生了一件有趣的事。蘑菇咱们中国人吃的多，但是美国吃得特别多，他们还经常喜欢在超市里切片了卖。但是蘑菇因为有一个多酚氧化酶的基因在体内，切片的蘑菇一遇到氧气，就会把某些物质转化成黑色，蘑菇会变黑。黑掉之后实际上对于口感和质量是没有任何影响，但是大家看到变黑的蘑菇会觉得质量不好就没人买。每年美国光扔掉货架上变黑的蘑菇，就要损失掉大概50亿美元，这是一个完全无谓的浪费。

去年年底的时候，美国宾夕法尼亚州立大学就有人做了这样的事，他把蘑菇体内的负责变黑的基因用基因编辑的方法给破坏掉，使得蘑菇在货架上可以多待一天，本来是半天就得扔掉，现在可以待两天。

更有趣的是后续的发展，在美国和转基因相关的东西如果要上市，是需要三家机构来参与监管，一个是USDA（美国农业部），所有的农作物如果进行了转基因就需要USDA来批准；如果是生产，比如化工原料、酶催化等等，这种转基因产品需要EPA美国环境总署的批准；如果是和人类健康相关的以及和医药相关的就需要FDA的批准，是有非常严格的监管存在。

但是USDA当时发了一个公告，他们认为在蘑菇里没有使用任何外源的基因，它是把内源的基因破坏掉，所以USDA不打算对这种类似的技术进行和转基因作物一样的监管，相当于可以把它当成一个正常的新的农作物品种来直接审批上市。

所以大家想象，刚才我所假设的情形确实是有可能发生的，如果我们用基因编辑的方法来改变农作物的某些性状，只要没有引入外源的基因，实际上可以绕过很多法规、伦理和公众的讨论。

当然也有可能有反面的例子，比如欧盟的CE出了一个规定，他们认为所有的基因编辑技术都要受到和转基因一样严厉的监管。在欧盟国家里对转基因的监管是非常严厉的，有科学的考虑，也有商业竞争的考虑，因为欧洲的转基因技术是没有美国的发达。

不论如何，在欧洲基因编辑行不通，但是至少在美国，基因编辑在非人的产品里使用，推向市场是非常容易的，未来将会变成一个非常容易的事儿，那么中国会不会这样？我们还不知道，但是有这个可能性。

第二个例子，也是有可能存在非常多的争议，有没有可能来预防疾病？

实际上通过刚才艾滋病的例子，大家可以想象，既然你要把基因的CCR5破坏掉，而且有一群人天生就存在CCR5基因缺陷，他们还活得好好的，又不会得艾滋病，这就有点像疫苗了。

实际上可以举一个更现实的例子，安吉丽娜?朱莉大家都认识，前几年老上头条，她通过基因检测的手段，发现她的母系家族中出现了BRCA1基因的突变。BRCA1和2是人类最早意识到的两个和人类恶性癌症有高度相关性的基因，存在两个基因突变的人，得恶性卵巢癌、乳腺癌的概率是非常高的。虽然乳腺癌在今天很多时候已经不是什么绝症了，但是携带BRCA1和2基因突变的乳腺癌是非常危险的。实际上她的母亲和她的两个姨都是因为BRCA1和2基因突变导致的乳腺癌和卵巢癌去世的。

当安吉丽娜?朱莉知道这件事之后，就对自己的乳腺和卵巢做了预防性的切除，在它没有癌化之前，就已经把有可能得癌症的组织给切掉了，她因为这个事还写了许多文章来呼吁女性