儿童高发重疾之白血病

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以下资料来源于复星联合专员印昊老师

什么是白血病

白血病是一类造血干细胞异常的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞自我更新增强，增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。

按起病的缓急可分为急、慢性白血病。

（AL）急性白血病

（AL）急性白血病细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。

AL分为急性淋巴细胞白血病（acutelymphocyticleukemia，ALL）和急性髓系白血病（acutemyelogenousleukemia,AML）

（CL）慢性白血病

（CL）慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程数年。

CL则分为慢性髓系白血病（chronicmyelogenousleukemia，CML）、慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyticleukemia，CLL）及少见类型的白血病，如毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等。

如果再细致点，明确分型来看急性白血病分类的话就按照下面的来：

1、急性粒细胞白血病未分化型（M1）：

骨髓中原始粒细胞90%（非红系有核细胞计数，即NEC），早幼粒细胞很少，中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。

2、急性粒细胞性白血病部分分化型（M2）：

骨髓中原粒细胞占30%~90%（非红系细胞计数），早幼粒细胞以后阶段的粒细胞10%，单核细胞20%

3.急性早幼粒细胞白血病（M3）：

它的临床表现主要是骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，30%（非红系细胞计数），可分为2个亚型：①粗颗粒型（M3a）：细胞浆内颗粒粗大，密集甚或融合；②细颗粒型（M3b），细胞浆内颗粒密集而细小。

4.急性粒-单细胞白血病（M4）：

骨髓中非红系细胞计数30%，单核细胞20%相对于M2

5.急性单核细胞白血病（M5）：

单核巨噬系统的造血功能出现问题，单核巨噬系统各阶段幼稚细胞总数80%，分为2个亚型：①未分化型（M5a）：骨髓中原始单核细胞80%（非红系细胞计数）；②部分分化型（M5b）：原始单核细胞80%.

6.红白血病（M6）

顾名思义，有关红系分化成熟障碍的白血病，骨髓中有核红细胞50%

7.急性巨核细胞白血病（M7）：

急性巨核细胞白血病的主要表现是外周血中有原巨核细胞，骨髓中原巨核细胞30%，原巨核细胞需有电镜或单克隆抗体证实。单克隆抗体（用原巨细胞去刺激产生的抗体），可专一性反过来结合原巨细胞

8.急性淋巴细胞性白血病（ALL）：

①L1：幼稚淋巴细胞以小细胞为主②L2：幼稚淋巴细胞以大细胞为主③L3：幼稚淋巴细胞大、小细胞一致

所以我们经常看到，临床术语，白血病M3，M2这列描述，其实是明确的分分型了，和我们上期说的乳腺癌的免疫组化结论意义有相似之处，明确的分型诊断，利于预后评估和制定治疗的方案有关。

白血病临床表现

我们在电影中，还是MV中，看到了主人翁突然流鼻血，应声倒地的情形，就觉得应该是得了什么不得了的疾病了，其实这个问题，我们也会在下面的讲解中让大家知道，为啥得了一些不得了的疾病，怎么都流鼻血呢？

我们上面讲过白血病的定义，知道白血病是一类造血干细胞异常的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞自我更新增强，增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制。

也从日常的冷知识中知晓到，白血病是“血癌”，深入骨髓，那么从临床表现来看，第一个表现离不开正常骨髓造血功能受抑制的表现。

推理：不管是哪一系的白血病，其疯狂的增殖必定掠夺营养，造成其他系的发育障碍，然后带来一系列的并发症表现，包括：

①贫血：红系的发育障碍，导致成熟红细胞的减少。

②发热：白细胞、淋巴细胞等发育障碍，抗感染能力的下降，最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，最常见的感染部位为牙龈、口腔、咽峡

③出血：巨核系发育障碍，血小板的生成障碍

最常见的致病菌是革兰阴性杆菌呢？这是啥？

革兰阴性杆菌多为条件致病菌，比如大肠杆菌，在体内肠道就有很多，白血病时机体免疫力会下降，它们就揭竿而起，成为最常见的致病菌。

那又为什么最常见的感染部位是牙龈、口腔、咽峡呢？

因为粘膜皮肤为机体的第一道防线，尤其是粘膜，血供丰富，而且牙龈、口腔、咽峡这几个部位在不注意口腔卫生时最容易滋生细菌。

所以白血病的临床表现一：正常骨髓造血功能受抑制

白血病的临床表现二：弥散性血管内凝血

急性早幼粒最常并发，尤其是用全反式维甲酸、三氧化二砷诱导治疗（特别情况下，临床发现白血病中的M3用这种方法可以治愈），但是改善出血的同时，也造成了DIC形成的可能。

这是因为可能诱导过度了，本来用药是要把粒细胞往好的发育方向诱导，可惜药物进去后连骨髓也诱导了，其增生更为活跃，生成更多的白血病细胞，血液粘滞度的增高，微循环瘀滞，形成DIC。

（参考小儿急救医学年2月第12卷第1期）

所以这个也论证了，其实不管是化疗，还是诱导治疗，都是双刃剑，就像船漏了一个洞，我们堵住了这口子，却不知道因为焊接，会对空气造成污染，加重了呼吸系统的影响一样的道理，临床最复杂的是突发情况，而并发症也随之而来

白血病的临床表现三：淋巴结、肝脾肿大

淋巴结的肿大以ALL（急性淋巴细胞性白血病）多见，纵膈淋巴结肿大多见于T细胞ALL：

①正常情况下，胸腺形成初始T细胞，骨髓形成初始B细胞，人在出生前几周，这两种细胞源源不断地往外周淋巴器官、淋巴组织（包括脾、淋巴结、扁桃体等）。

②急性淋巴细胞性白血病以淋巴细胞恶性增殖为特征，淋巴细胞虽幼稚，但它还是懂得怎么“回家”，浸润淋巴结、脾，引起肿大（其中脾脏是体内最大的淋巴器官，各类血细胞都易滞留，白血病细胞也最易浸润，故往往脾肿大比肝肿大明显），

肝脏为什么会肿大呢？

白血病细胞无所不至，肝脏是常见浸润的器官,各类自血病对肝脏的浸润：

A、在急性髓性白血病、慢性粒细胞性白血病以肝窦为主

B、急性淋巴细胞性白血病主要浸润门管区（猜测是由于门管区有淋巴管的原因，故ALL多见）

淋巴结为啥会肿大？

T细胞产生于胸腺，产生T细胞后送往淋巴结，而胸腺位于纵膈，故T细胞性ALL产生的幼稚T细胞就近浸润纵膈淋巴结引起肿大。

白血病的临床表现四：骨骼和关节的疼痛：最常见就是胸骨下段局部的压痛

因为白血病时白血病细胞疯狂增殖，充斥了骨髓，而骨髓腔的体积有限，骨膜的神经也较丰富、敏感，故白血病细胞的无限增殖，常引起骨痛。什么地方的造血越旺盛，疼痛就越明显。胸骨骨髓腔是造血最活跃的部位，所以患白血病时，胸骨压痛往往最明显。

白血病的临床表现五：眼眶：粒细胞肉瘤（绿色瘤）

绿色瘤在临床上很少见，为髓性白血病的异常白细胞（即粒细胞白血病）在骨膜下或软组织内所形成的一种局限性浸润，“绿色”可能是由于肿瘤内含有髓过氧化物酶（即MPO，为含铁溶酶体），这种“瘤”的绿色暴露空气中很快消退。（回想高中化学，Fe2+呈绿色，Fe3+呈褐色，也许我们可以这样理解吧，当然，MPO里的Fe离子绝非如此简单）

白血病的临床表现六：口腔和皮肤：牙龈增生、肿胀，皮肤紫蓝色结节

白血病细胞无处不在，当患者出现牙龈、皮肤浸润时，可以推论疾病正在向晚期发展，因为这表明了白血病细胞都跑到血管外面了。齿龈的增生主要是由于单核细胞的浸润，故多见于M4和M5（两者都有单核细胞成分）

白血病的临床表现七：中枢神经系统白血病和睾丸白血病：都是浸润的症状，常见为ALL

白血病细胞无处不在，在脑袋里面浸润引起颅高压的症状；睾丸浸润变硬变大。另外，由于存在血脑屏障和血睾屏障，化疗药物没法进入中枢和睾丸，没法完全歼灭白血病细胞，留下了隐患，这也是为什么白血病容易复发和很难治愈的重要原因。

白血病的实验室检查

（默认是急性粒细胞白血病，因为成人最多见；儿童则是急性淋巴细胞白血病最多见）

NO.1血象

血象：（红白板）：红细胞减少（贫血是正细胞性贫血）、白细胞增多、血小板减少

结合临床表现，正常骨髓造血功能受抑制，也就是说，白血病细胞抑制正常多能干细胞往红系及巨核系这些方向分化，故红细胞减少，血小板减少。

此外，还有就是增多的白细胞会使得红系祖细胞使其对红细胞生成素反应降低，造成红系生成减少。

由于并不缺乏、丢失红细胞的生成原料，所以为正常细胞性贫血。

（但是由于每升血中细胞胞数目减少，所以测出来的血红蛋白的浓度是减少的，但这并不代表就是低色素性贫血，因为“低色素”的衡量标准是红细胞平均血红蛋白浓度，而非血红蛋白）

NO.2骨髓象：三系减少，骨髓增生活跃

骨髓象我们检查什么啊？

检查：骨髓细胞增生程度、骨髓细胞计数、粒红比例。

三系减少，是指正常骨髓细胞的计数，因为正常的骨髓造血被抑制了，虽然骨髓增生活跃，但增多的都是异常的骨髓细胞；

内科书上没有明确三系是怎么变化的，只提出了白血病原始细胞的增多；诊断学P的意思是至少有一系增多，其他系抑制减少。

这里临床各有各的观点，但争论的问题其实很简单，就是骨髓细胞计数究竟是包不包括增生异常的骨髓细胞，还有就是只在显微镜下看是很难区别正常和异常的，需要经过特殊的染色、一些酶和标志物的检查方能鉴定，所以计数就不知道它是有没有经过处理再去计数的。粒红比肯定是增高的（粒细胞增多，红细胞减少，故比例增高），这是临床的诊断的一个模糊区。

但是白血病的诊断，尤其需要明确的诊断，除了需要实验室检查，还需要细胞化学的检查，生化检查，遗传学检查。

白血病的发病因

但是我还是很遗憾的告诉你，至今也没有一个明确的原因直接对标，但是从众多的临床案例上，做了一个分析，人类白血病的病因尚不完全清楚。

根据临床分析，大致判断下面几个原因：

1.生物因素

主要是病毒感染和免疫功能异常。

成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）可由人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型所致。病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，一旦在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。部分免疫功能异常者，如某些自身免疫性疾病患者白血病危险度会增加。

2.物理因素

包括X射线、γ射线等电离辐射。

早在年首次报道了放射工作者发生白血病的病例。

日本广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中白血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍，患者多为AL和CML。研究表明，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病的发生。

3.化学因素

多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。

乙双吗啉是乙亚胺的衍生物，具有极强的致染色体畸变和致白血病作用。抗肿瘤药物中烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂有致白血病的作用。

化学物质所致的白血病以AML为多。

4.遗传因素

家族性白血病约占白血病的0.7%。

单卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人的发病率为1/5，比双卵孪生者高12倍。

Down综合征（唐氏综合征）有21号染色体三体改变，其白血病发病率达50/10万，比正常人群高20倍。

先天性再生障碍性贫血（Fanconi贫血）、Bloom综合征（侏儒面部毛细血管扩张）、共济失调-毛细血管扩张症及先天性免疫球蛋白缺乏症等患者的白血病发病率均较高，

表明白血病与遗传因素有关。

5.其他血液病

某些血液病最终可能发展为白血病，

如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。

白血病的发生可能是多步骤的，目前认为至少有两类分子事件共同参与发病，即所谓的「二次打击」学说。

其一，各种原因所致的造血细胞内一些基因的决定性突变（如ras、myc等基因突变），激活某种信号通路，导致克隆性异常造血细胞生成，此类细胞获得增殖和（或）生存优势、多有凋亡受阻。

其二，一些遗传学改变（如形成PML/RARA等融合基因）可能会涉及某些转录因子，导致造血细胞分化阻滞或分化紊乱。

白血病的治疗

由于白血病分型和预后分层复杂，因此没有千篇一律的治疗方法，需要结合细致的分型和预后分层制定治疗方案。

目前主要有下列几类治疗方法：化学治疗﹑放射治疗﹑靶向治疗、免疫治疗、干细胞移植等。通过合理的综合性治疗，白血病预后得到极大的改观。相当多的患者可以获得治愈或者长期稳定，白血病是「不治之症」的时代过去了。

1.急性髓系白血病（AML）治疗（非M3）

通常需要首先进行联合化疗，即所谓「诱导化疗」，常用DA（3+7）方案。诱导治疗后，如果获得缓解，进一步可以根据预后分层安排继续强化巩固化疗或者进入干细胞移植程序。巩固治疗后，目前通常不进行维持治疗，可以停药观察，定期随诊。　

2.M3治疗

由于靶向治疗和诱导凋亡治疗的成功，PML-RARα阳性急性早幼粒细胞白血病（M3）成为整个AML中预后最好的类型。

越来越多的研究显示，全反式维甲酸联合砷剂治疗可以治愈绝大多数M3患者。治疗需要严格按照疗程进行，后期维持治疗的长短则主要依据融合基因残留情况决定。

3.急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗

通常先进行诱导化疗，成人与儿童常用方案有差异，但是近年来研究认为，采用儿童方案治疗成人患者结果可能优于传统成人方案。缓解后需要坚持巩固和维持治疗。高危患者有条件可以做干细胞移植。合并Ph1染色体阳性的患者推荐联合酪氨酸激酶抑制剂进行治疗。

4.慢性粒细胞白血病治疗

慢性期首选酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）治疗，建议尽早且足量治疗，延迟使用和使用不规范容易导致耐药。

因此，如果决定使用伊马替尼，首先不要拖延，其次一定要坚持长期服用（接近终生），而且服用期间千万不要擅自减量或者停服，否则容易导致耐药。

加速期、急变期通常需要先进行靶向治疗（伊马替尼加量或者使用二代药物），然后选择机会尽早安排异体移植。

5.慢性淋巴细胞治疗

早期无症状患者通常无需治疗，晚期则可选用多种化疗方案，

例如留可然单药治疗，氟达拉滨、环磷酰胺联合美罗华等化疗。

新药苯达莫司汀、抗CD52单抗等也有效。近年来发现BCR通路抑制剂的靶向治疗可能有显著效果。有条件的难治患者可以考虑异体移植治疗。

6.中枢神经系统白血病的治疗

虽然ALL、AML中的M4、M5等类型常见合并CNSL，但是其他急性白血病也都可以出现。

由于常用药物难以透过血脑屏障，因此这些患者通常需要做腰穿鞘注预防和治疗CNSL。

部分难治性患者可能需要进行全颅脑脊髓放疗。

7.干细胞移植

除了少数特殊患者可能会从自体移植中受益，绝大多数白血病患者应该做异体移植。

随着移植技术的进步，供者选择、移植风险及远期预后等方面都已经有显著进步，因此，异体移植目前是各种中高危白血病重要的根治性手段。

8.新的治疗方法展望

虽然移植可以获得较好的生存效果，但是移植物抗宿主病等并发症可能严重影响患者的生活质量。

因此，选择性免疫治疗和各种分子靶向治疗是将来治愈白血病的希望，例如肿瘤疫苗、细胞治疗、细胞信号通路调节剂等。

沉重话题：白血病的预后

急性白血病如果不经过特殊治疗，平均只能活3个月。

但是如果配合治疗，早早介入，一般治疗费用10-30万，如果到了晚期需要异体移植，保守30-万

慢性白血病格列卫的用药虽然纳入医保，正大天晴和豪森制药的定价最低一盒，每天ml剂量，月均3盒。服用周期接近终身。

白血病有多远

那么白血病为什么是高发重疾，乃至儿童高发重疾，这个恐怖的疾病究竟离我们多远？

我国白血病发病率约为3～4/10万。

在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位（男）和第7位（女）

儿童及35岁以下成人中则居第1位。

我国急性白血病比慢性白血病多见（约5.5：1）

其中急性髓系白血病最多（1.62/10万）

其次为急性淋巴细胞白血病（0.69/10万）

慢性髓系白血病（0.39/10万）

慢性淋巴细胞白血病少见（0.05/10万）

男性发病率略高于女性（1.81：1）

成人急性白血病中以急性髓系白血病多见，儿童以急性淋巴细胞白血病多见。

慢性髓系白血病随年龄增长而发病率逐渐升高。慢性淋巴细胞白血病在50岁以后发病才明显增多。

我们为什么要做保险，我们又为何要学这个

因为，我们看得到别人看不到的真相

我们不相信太多人心中的侥幸。

我们希望，用可持续的家庭经济，去承担患者的生理病程周期所需花费的巨额开支。

佛系