遗传性血色病1例及文献复习

2020-8-9 来源：不详浏览次数：次

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来源：浙江内分泌之声

作者：医院内分泌科骆骋

遗传性血色病在我国属于少见的常染色体隐性遗传病，可累及多系统多脏器，常被漏诊，近日我科收治1例，现分享如下：

病例分享

患者男性，33岁，糖尿病病史2年，初发时无“三多一少”症状，查“C-肽（0-2h）-pmol/L，一直予“优泌乐25针早餐前24U晚餐前26U”皮下注射降糖治疗，出院后不规律使用胰岛素，血糖控制不佳，糖化波动在8-10%。近2月出现性功能减退，表现为勃起时间缩短及精液减少，曾自行中药调理，效果不佳。1周前出现烦渴多饮多尿症状，时感乏力，晨起时常有双下肢痉挛，查“餐后2小时血糖：28.58mmol/L；糖化血红蛋白14.9%；尿常规：葡萄糖4+，酮体2+”门诊以“糖尿病酮症，性功能减退原因待查”收住入院。既往无其他慢性病史，无输血史及保健品食用史，生长发育正常。不吸烟饮酒。患者系独子，双亲均无糖尿病家族史，无近亲婚配。患者26岁结婚，已生育一8岁男孩。查体：血压：/72mmHg，身高cm，体重48kg，BMI：17.4kg/m2，神清，皮肤巩膜颜色正常，未见明显色素沉着，听力、嗅觉初测可，甲状腺未及肿大，心肺听诊无殊；肝肋下4指，质地中等，无明显压痛，脾脏未触及，双下肢无浮肿，神经系统查体阴性。性征：男性乳房，乳晕色泽正常，阴毛腋毛胡须稀少，外生殖器呈男性，阴茎大小正常，睾丸大小正常。

入院后查谷丙转氨酶61.4U/L↑，谷草转氨酶.4U/L↑，碱性磷酸酶.4U/L↑，Ca：.96U/ml↑，糖化血红蛋白14%，血常规、电解质、钙镁磷、B-羟丁酸、C-反应蛋白、血沉、PTH均正常，甲乙丙丁戊肝炎抗体系列阴性，甲状腺功能、ACTH及皮质醇均正常范围，骨代谢指标提示正常骨转换。胰岛功能:血糖（0-0.5-1-2-3h）：10.57-10.28-12.16-10.90-11.05mmol/L；C肽（0-0.5-1-2-3h）：.8-.2---.6pmol/L；糖尿病自身抗体系列阴性；生殖激素：FSH0.70mIU/ml，LH0.26mIU/ml，雌二醇0.61ng/ml，睾酮10.00pg/ml，泌乳素0.6mIU/ml；GnRH(曲普瑞林）激发试验结果提示未被激发；HCG激发试验阳性。行腹部B超:肝肿大，回声密集增强，考虑酒精肝。全腹部CT增强：肝体积增大，实质密度增高；脾脏形态大小正常；肝门、肝胃间隙多发肿大淋巴结。骨密度提示骨质疏松（腰椎Z：-4.5）。心电图、心彩超：未见异常。睾丸彩超：双侧睾丸大小正常，右侧3.1x2.3x1.6cm，左侧3.2x2.2x1.7cm。头颅MR:未见明显异常。垂体MR增强：垂体外型饱满，高4.2mm，T1及T2未见异常信号灶，垂体后叶高信号存在，垂体柄居中，鞍底无塌陷，周边组织未见占位。

患者因肝肿大，实质密度升高，伴肝酶异常，无饮酒无脂肪肝及肝炎病史，遂予行抗核抗体系列、IG4检测均阴性，铜蓝蛋白检测正常范围，血清铁蛋白：.00ng/ml，铁饱和度：94%↑，转铁蛋白1.27（2.0~3.6g/l），血铁31.4(5.8~34.5umol/l)。经家属同意后予肝活检结果显示肝脏实质细胞内见大量含铁血黄素沉着，小区间质炎细胞浸润，考虑血色病。予行基因检测结果提示患者HFE基因1号外显子上c.3G＞A纯合突变，突变来自父母双方，父母均为该基因杂合突变，其儿子也为该位点杂合突变。

患者因体格较小，不能耐受静脉放血治疗，建议予去铁胺去铁治疗，因经济原因，患者未购买；血糖方面因患者胰岛功能差故给予“三短一长”方案胰岛素治疗；性功能减退方面给予十一酸睾酮替代治疗；骨质疏松方面考虑患者系雄激素低下而引起继发性骨松，单纯给予补充钙剂治疗，待雄激素水平替代至正常后再重新评估骨密度；同时建议患者避免含铁饮食及过量维生素C的摄入。出院后2月随访患者血糖控制良好，精液量较前有增多。

文献复习

遗传性血色病是由基因突变而导致铁代谢异常，使机体对铁的吸收异常增加，过多的铁储存于肝脏、心脏和胰腺，垂体性腺等实质性细胞中，导致组织器官广泛纤维化，引起受累脏器功能损害。临床上可出现皮肤色素沉着、肝大、关节炎、性腺功能减退、糖尿病、心脏病等，远期逐渐可发展为肝硬化或肝癌。

遗传性血色病在欧美是常见的遗传病，白人发病率可达1/，而在中国比较少见，其发病机制可能与HFE、HJV、SLC40A1、TFR2、HAMP等基因有关，从而引起转铁蛋白-转铁蛋白受体机制紊乱而导致铁代谢异常。根据基因型突变类型的不同，将其分为4型：I型为HFE突变，此型基因突变占欧美人群90%以上，其中CY、S65C、H63D为常见突变位点；II型HJV突变，称青少年血色病，其发病年龄较早，欧美多以HJVGV突变为主，我国报道以CX突变为主；III型为TRF2突变，突变概率低，突变位点差异较大；IV型为SLC40A1基因突变，此型国外报道较少，我国曾有散发性报道。该患者为HFE非常见位点突变，首发症状为血糖升高，继而出现性功能减退，但无典型的皮肤色素沉着症状，考虑特殊的基因突变位点是否有其相应的临床表型。因我国目前报道的遗传性血色病以个案及散发家系为主，基因型的特点与疾病发生发展的关系仍需进一步探索。

美国肝病协会将遗传性血色病的临床进展分为3个阶段：1、有遗传缺陷，但无铁储备增加（0-20岁，实质铁贮积在0-5g）；2、有遗传缺陷，并有铁超载的表型证据，但无组织或器官损伤证据（约20-40岁，实质铁贮积在10-20g）；3、铁超载合并器官损害（通常40岁以后，实质铁贮积在20g以上）。遗传性血色病发病比较隐匿，因此出现临床表现时常已经是中晚期，且确诊时常合并不可逆的器官损害，因此早期识别，特别是在器官损害之前进行去铁治疗尤为重要。

铁蛋白及转铁蛋白饱和度可反应机体的铁代谢情况，是筛查遗传性血色病的重要指标。美国肝病学会血色病诊疗指南指出，对于症状及家族符合血色病患者，需联合检测铁蛋白及转铁蛋白饱和度，转铁蛋白饱和度女性＞50%或男性＞60%，其诊断血色病的敏感性为0.92，特意性为0.93，阳性预测值达86%；如转铁蛋白饱和度＞45%应进一步行基因筛查或肝组织活检。影像学是诊断诊断血色病的重要辅助检查，CT可表现为肝实质密度升高，CT值在80-Hu之间，表现为“白肝”，MR上T1加权像及T2加权像肝脏信号减低，表现为“黑肝”征。肝脏病理活检以往是诊断HH的金标准，目前随着基因检测的出现，其“金标准”地位逐渐被基因所取代，但对于肝铁沉积的程度、肝组织炎症及纤维化程度，及判断预后有很好的帮助。

遗传性血色病至今还无靶向药物针对基因突变的治疗，目前治疗主要包括减少食物药物铁的摄入、铁螯合剂如地拉罗司的使用、间歇性静脉放血疗法等，而其中放血治疗是减轻铁过载最有效的治疗。但一旦出现肝硬化、肝细胞癌、糖尿病和其他内分泌腺病变、心功能衰竭、关节炎等组织器官功能受累后进行去铁治疗多数疗效有限。

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