AnnalsofHematology

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是由于造血干细胞中PIGA基因突变导致的糖基磷脂酰肌醇锚蛋白丢失引起的溶血性疾病，血栓形成是其主要并发症之一，发生率约为16％。PNH血栓形成高发的机制尚不完全清楚。以往认为，一氧化氮（NO）的过度消耗和反复溶血导致血小板异常活化是PNH患者血栓形成的主要原因。研究表明，PNH克隆的大小与血栓形成的风险有关，同时患者ABO基因rs和rs突变易发生血栓形成。但目前为止尚无系统预测PNH患者血栓形成风险的模型。该研究首次建立PNH患者血栓形成风险的预测模型，通过不同的风险评分区分易发生血栓的患者。本研究发表在国际期刊《AnnalsofHematology》上。

研究方法

病人信息：年10月至年10月，共99名新诊断的PNH患者纳入回顾性研究。资料收集包括诊断的详细临床特征，包括性别，年龄，病史和体格检查。在诊断和随访时间检测并收集包括血常规，肝和肾功能，凝血和PNH克隆的流式细胞术的实验室数据。ABO基因中SNPrs/rs同时被检测，代表血栓形成的独立危险因素。定期随访的患者记录临床病程和并发症。记录血栓形成相关信息，包括起始时间，血栓形成事件的位置，血栓形成的数量，治疗和临床结果。通过超声或血管造影证实所有血栓形成事件。随访终点为死亡。每位入组患者确保至少有2年的随访时间。中期随访时间为48个月（24-91个月）。没有患者在终末时间之前失访。建模方法：血栓形成风险评分系统主要参考Framingham冠心病风险模型，采用多元二项逻辑回归分析可能的相关危险因素。

研究结果

99例PNH患者的临床特征见下表。总共有40.4％的患者被诊断为PNH/AA（再生障碍性贫血）。在随访期间，17例（17.2％）PNH患者发生血栓。其中3例患者有动脉血栓（1例心肌梗死合并脑梗塞，1例肺栓塞合并脑梗塞，1例合并冠状动脉血栓形成）;16例患者发生静脉血栓（10例腹腔静脉血栓，3例颅内血栓，2例下肢静脉血栓，1例发生血栓性静脉炎;2例同时发生静脉和动脉血栓）。随访期间有4例患者死亡：2例死于血栓形成，1例死于感染，1例死于结肠癌。

表1：99例患者的临床特征

表2显示了我们研究中纳入的与血栓形成相关的风险因素。其中包括血红蛋白（HBG），血小板（PLT），基因突变是否存在（rs），年龄，乳酸脱氢酶（LDH），D-二聚体（D-DIMER），红细胞数（RBC），白细胞数（WBC），网织红细胞百分比（RET），蛋白C（PC）百分比，蛋白S（PS）百分比。表2：与PNH患者血栓形成相关的临床危险因素类别研究将那些可能的风险因素进行多元二项逻辑回归分析。研究发现，血小板计数（Plt×/L，OR6.,95％CI1.-28.，P=0.），血红蛋白（Hgb≤75g/L，OR4.,95％CI0.-17.，P=0.），PNH克隆（气单胞菌溶素前体变异体（FLNER）百分比，OR1.,95％CI1.-1.，P=0.）和基因突变是否存在（rs=G，OR5.,95％CI1.-20.，P=0.）被证明是血栓形成的独立危险因素。表3：PNH患者血栓形成相关危险因素的多元二元逻辑回归分析最终风险评分模型和估计风险水平如下表所示。研究队列可以被分为两类（低风险，得分23;高风险，评分≥23）。在高风险的临界值（风险评分≥23）时，风险评分系统的阳性预测值为62.5％，阴性预测值为91.25％，特异性为92.4％。表4：风险评分系统预测PNH患者的血栓形成风险

同时，ROC曲线显示AUC=0.（95％CI0.-0.，P0.），Hosmer-Lemeshow检验显示X2=1.（P=0..05），表明回归的良好判别和校准能力模型。

图1：用于预测诊断后血栓形成发生率的ROC曲线。

在研究队列中，血栓形成的1年和3年总累积发生率分别为13.1％和16.8％。根据风险分层，高风险组的风险评分高于低风险组（25.5对12.3，P0.），随访期间血栓形成的真实发生率分别为62.5％和8.8％（P=0.）。K-M生存曲线分析用于评估不同风险水平的血栓形成累积发生率表明：与低风险患者相比，高风险患者的血栓事件累积发生率更高（P0.）。详细分析显示，高风险组在诊断后12个月（50.0vs2.5％，P0.01）和36个月（65.0％vs7.9％，P0.01）的血栓形成累积发生率明显高于低风险组。同时，高风险和低风险患者诊断PNH后血栓形成发生的中位时间分别为8.5月（1-36月）和18月（5-67月）（P=0.）。

图2：研究队列中的血栓形成发生率分析。a、b分别为整个队列和不同危险组的累积发病率。纵点线表示诊断为PNH后12个月和36个月的时间点。c.不同危险组患者诊断PNH后血栓的发生时间(高危8.5月vs.低危18月,P=0.)

研究结论

研究将血小板计数，血红蛋白，PNH克隆和基因突变是否存在这4项血栓形成的独立危险因素结合，首次建立评估PNH患者血栓形成风险的模型。与低风险相比，高风险的PNH患者的血栓形成的累积发生率和早期血栓形成事件更高。当然，此预测模型需要在未来更大的患者数量和更长的随访时间的前瞻性研究中得到验证。

编译及审校组成员

编译组稿

张雅文

中国医学科学院

北京协和医学院血液学研究所

参考文献：

HuangYetal.AnnHematol.2Aug8.doi:10.7/s---3.

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