安利你一份新生儿黄疸诊断攻略

本篇有点长，建议先收藏

新生儿黄疸（NeonatalJaundice）又称为新生儿高胆红素血症，因血中胆红素水平过高，远远超过肝细胞的清除速率，而出现皮肤及巩膜黄疸为特征的病症。新生儿血液胆红素浓度85μmol/L(5mg/dL)即可表现出黄疸。黄疸是新生儿最常见的症状，若诊断治疗不及时可造成严重后遗症！

新生儿黄疸也可能是遗传病！

What？看到这个标题，有些人会想：黄疸再平常不过了，新出生的小宝宝都会或多或少的黄疸，我听过生理性黄疸、病理性黄疸，黄疸可能是遗传病？没错！新生儿黄疸还就是有可能是遗传病！

胆红素的代谢途径：衰老的和异常的红细胞被肝、脾及骨髓等网状内皮细胞识别并吞噬，红细胞中的血红蛋白被首先分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白进一步被分解为氨基酸，而再被利用；血红素在血红素加氧酶催化下，转变为胆绿素，胆绿素在胆绿素还原酶催化下，还原成胆红素。胆红素分子的亲水基团包裹在分子内部而疏水基团暴露于分子表面，呈亲脂、疏水的性质。胆红素对血浆清蛋白具有极高的亲和力。所以，胆红素在血液中主要与清蛋白结合而运输（此时的胆红素因其必须在加入酒精后才能与重氮试剂起颜色反应，所以被称为间接胆红素，也称为非结合胆红素）。胆红素与清蛋白的紧密结合不仅增加了胆红素的水溶性，有利于运输；而且还限制了胆红素自由通过各种生物膜，使其不致对组织细胞产生毒性作用。经血液运输至肝脏后，在肝血窦中胆红素与清蛋白分离，并迅速被肝细胞摄取。胆红素进入肝细胞后，与胞浆中两种载体蛋白-Y蛋白和Z蛋白结合形成复合物，并以此形式进入滑面内质网。在葡萄糖醛酸基转移酶催化下，胆红素与载体蛋白分离，进而与葡萄糖醛酸以酯键结合，生成葡萄糖醛酸胆红素酯。这种胆红素因其能与重氮试剂直接迅速起颜色反应，所以被称为直接胆红素或结合胆红素。直接胆红素的脂溶性弱而水溶性强，所以可随尿排出体外；在肝细胞内，其可直接随胆汁排出后，进入十二指肠。在肠道细菌作用下，先脱去葡萄糖醛酸，再逐步被还原成无色的胆素原族化合物，即尿中胆素原、粪胆素原及尿胆素原等。大部分胆素原随粪便排出体外，在细菌作用下或经空气氧化，粪胆素原可氧化成棕黄色的粪胆素，此即为粪便颜色的主要来源。只有少量的胆素原由尿排出，即为尿胆素原。其在与空气接触后被氧化成尿胆素，它是尿中主要的色素。尿胆素原、尿胆素和尿胆红素临床上称为尿三胆。

清楚了胆红素代谢过程，再来分析黄疸发生的原因，根本原因是胆红素代谢障碍引起胆红素增多，大致分为三种机制：胆红素产生增加、胆红素清除减少、肝胆代谢异常。

排除了这些非遗传因素后，剩下的这四类因素均与遗传因素有关！并依据血红素代谢过程障碍发生的位置，以肝为界分为三类：肝前性、肝源性、肝后性，以机制分类分别对应为：溶血性、肝细胞性（胆汁淤积性）、梗阻性。

新生儿黄疸的诊断策略

史上最全遗传性黄疸诊断宝典来喽！

01

part

肝前性黄疸/溶血性黄疸

是指红细胞病引起的大量红细胞破坏，从而导致胆红素生成过多而引起的溶血性黄疸。这类疾病通常会有溶血性贫血的临床表现，溶血性贫血可以通过实验室的一些指标来判断（主要为网织红细胞增多和血清结合珠蛋白减少），溶血性贫血一旦确诊还需鉴定是由哪类异常引起的溶贫，溶贫通常分为三类：红细胞膜性异常贫血、红细胞酶缺乏贫血、血红蛋白病。这三类溶血性贫血都各自有我们比较常见的遗传病，例如红细胞膜性异常贫血中的——遗传性球形细胞增多症；红细胞酶缺乏贫血——葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症/蚕豆病；血红蛋白病——地中海贫血。这三类溶贫可以通过红细胞渗透脆性试验来鉴别，分别是脆性增加、正常、减低三种特异性指标来区分。

02

part

肝细胞性黄疸之先天非溶血黄疸

有一种黄疸，黄疸为唯一表现，但也可能是遗传病！

UGT1A1基因编码的就是在肝脏内质网内催化未结核性胆红素生成结合型胆红素的葡萄糖醛酸基转移酶，它的全称是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，如果此酶突变，就会造成血液中未结合型胆红素积累，引起遗传性非结合胆红素增高症（别称为：Crigler-Najjar综合征1型/Gilbert综合征/Lucey-Driscoll综合征）由于突变的种类不同，三种综合征中，UGT1A1的活性不同，临床表现也因此不同。其中最严重的是Crigler-Najjar综合征1型，此型中完全没有UGT1A1酶活性，因此发病早，症状严重。一般在婴儿时发病，此时脑血屏障尚未完全形成，因此胆红素可以进入脑部，造成严重损伤，患儿常常死亡。

另外一种疾病也只有黄疸为唯一表现，但为遗传性结合胆红素增高症：Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征，编码肝细胞上结合型胆红素转运蛋白的基因突变造成的。这两种综合征中，结合型胆红素会积累。其实Dubin-Johnson综合征是ABCC2基因突变造成，它编码就是我们刚才讲的将结合型胆红素转运到胆汁中的那个转运蛋白。Rotor综合征是SLCO1B3和SLCO1B1同时突变造成的，他们编码的是将来自上游血液的结合型胆红素转运至肝细胞中的转运蛋白CATP1B1/3。值得注意的是CATP1B1/3还介导了药物及其代谢物的清除。

我们将这几种综合征总结如下：Crigler-Najjar综合征1型、Crigler-Najjar综合征2型和Gilbert综合征会造成未结合性胆红素升高，由于所剩的UGT1A1酶的活性不同，所以病人血清中的未结合型胆红素的水平不同。苯巴比妥米那可以促进UGT1A1酶的表达，对治疗这类综合征有一定效果，但是Crigler-Najjar综合征1型，由于酶活完全丧失，所以苯巴比妥米那治疗无效。Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征会造成血清中结合型胆红素升高。由于ABCC2是结合型胆红素转运的主要转运蛋白，而CATP1B1/3只对结合型胆红素转运其补充作用，所以Dubin-Johnson综合征的临床表现要比Rotor综合征的严重些，还包括肝细胞中色素沉积、尿液粪卟啉比例高、血清溴磺酞清除延迟等。

由于未结合型胆红素没有排除体外的途径，还可由自由穿过细胞膜，而结合型胆红素可以通过尿液排除体外，因此未结合型胆红素造成危害要比结合型胆红素严重得多。Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征除了表现为黄疸外，没有什么特别危害，所以予以确诊对排除对其他肝病的怀疑，是非常必要的。CATP1B1/3还介导了药物及其代谢物的清除，因此确诊对饮食和用药也有一定指导意义。

03

part

肝细胞性黄疸之胆汁淤积性黄疸

如果非结合胆红素和结合胆红素都表现出升高的趋势，那要考虑是肝细胞性黄疸，主要是指各种代谢原因导致的肝细胞损伤或病变以致胆红素代谢失常而引起。如果伴有皮肤瘙痒、脂肪泻、脂溶性维生素吸收不良对应病症、凝血病等表现要高度怀疑是这类病因引起的。

胆汁酸合成过程很复杂，需经过许多酶促反应才能完成，若是这些酶突变就会发生先天性胆汁合成障碍。

胆汁的生成包括两个主要的过程：一个是肝细胞从血液中吸收胆汁酸{胆盐由肝细胞合成和分泌，经肝左右管-肝总管将其分泌入胆囊，形成胆汁，后又经胆总管进入肠内，参加消化后，一部分在小肠内被重吸收，重吸收后的胆盐经肝门静脉进入肝（血窦状隙），完成胆盐的肠肝循环；另一个是将胆汁酸分泌入胆小管。参与胆汁成分的转运蛋白对于胆汁的分泌和输送起着至关重要的作用，这些转运蛋白的遗传缺陷会导致相应的疾病，如进行性家族性肝内胆汁瘀积。

上述两种机制均可引起胆汁淤积性黄疸，除了原发性胆汁代谢途径异常导致胆汁淤积外，还有一些其他的遗传代谢病会造成胆汁淤积，这些代谢分为：氨基酸代谢、糖代谢、脂代谢及过氧化物酶体病造成的继发性胆汁代谢异常，主要为多系统受累，当怀疑遗传代谢病时须考虑这部分病因。

04

part

肝后性黄疸/梗阻性黄疸

当肝脏无法正常排除胆红素时出现的黄疸病症，肝内或肝外胆管系统发生机械性梗阻，影响胆红素的排泄，导致梗阻性（阻塞性）黄疸。

胆道系统的发育，包含肝内胆道系统的发育和肝外胆道系统的发育，两者来源于不同的内皮细胞。肝外胆道系统，直接由前肠内皮层的胆芽发育而来；肝内胆道系统，由肝脏前体细胞肝芽发育而来，二者最终融合。肝内胆道发育是由一系列信号通路调控发生的，这些信号通路有：Notch，TGF-beta，Wntβ-Catenin，FGF/BMP等信号通路，这几个信号通路共同作用，决定了由成肝细胞向胆道前体细胞分化。在这些信号通路中，起作用的是一些转录调控因子，肝内胆道发育转录调控因子：Sox17,PDX1,FoxF1,LGR4,INV,SPROUTY4,LEFTYA，ZIC3等。这些转录因子的基因突变，会导致先天性胆道发育异常。这列疾病通常有明显右上腹疼痛、粪便灰白色，怀疑为梗阻性黄疸。

几种遗传因素黄疸的实验室指标总结

溶血性黄疸：非结合胆红素增高为主

体质性黄疸——肝功能正常的非溶血性黄疸：非结合胆红素或结合胆红素增高

肝源性黄疸：非结合胆红素、结合胆红素均增高

阻塞性黄疸：结合胆红素增高为主