儿科中药新药临床研究安全性考虑

儿科中药新药临床研究安全性考虑

来源

中国药理学与毒理学杂志年11月第34卷第11期

作者

杨娜，韩玲国家药品监督管理局药品审评中心

摘要

由于在儿童人群中开展临床研究的特殊性，目前各监管机构均致力于利用已知数据外推至儿科人群，以减少不必要的临床研究。但外推的原则目前仅限于有效性数据，安全性数据并不适用。中药由于其独特的理论体系、复杂的药物成份，多数情况下不明确的量效关系，使得开展儿科人群临床研究的风险评估需要特殊的考量，对儿科中药品种的安全性评价需贯穿儿科药物研发的始终。本文从临床审评角度，对儿科中药新药研发从立项之初到临床研究及上市后的全生命周期中，如何充分利用已知信息尽可能的识别潜在的安全性风险，并有针对性的进行观察、评价和监测的相关考虑进行了详细阐述；并对当前监管环境下如何权衡儿童临床研究的风险和获益，以推动儿科中药的研发提出了思考，以期为儿科中药研发提供参考。

关键词

儿科人群；中药；新药；临床研究；安全性评价；风险获益评估；药品监管_正文_《中华人民共和国药品管理法》中提出“国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批”。《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中明确提出“支持鼓励儿童用中成药创新研发”。可见国家高度重视并鼓励儿科中药的新药研制。儿科人群的脏器结构和生理功能与成人不同，具有与年龄和生长发育相关的特点，在儿童中开展药物临床研究的必要性已成为全球共识。受伦理学考虑、入选招募和评价方法等方面的限制，在儿科人群中开展大规模临床试验存在种种困难。目前，各监管机构均在积极推进基于模型和/或模拟等方法，尽可能的利用已知数据外推至儿童人群的策略，以减少不必要的临床研究，进而加快儿童药物的研发上市。但数据外推的原则仅限于有效性数据，对于安全性评价并不适用。中药由于其独特的理论体系、复杂的药物成份，多数情况下不明确的量效关系，使得有效性数据外推也存在困难。因此，儿科中药研发多数情况下仍然通过需要开展临床试验来进一步评价药品的有效性和安全性。

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儿科中药品种的申报特点

年至今，中药品种用于儿科人群申请临床试验者约46件（不包括补充申请），约为中药品种申请临床试验者的1.4%；申报生产注册者约28件（不包括补充申请），为中药申请者的2.8%；批准临床试验者37个，约为中药品种批准者的1.8%，批准生产或新药证书者16个，约为中药批准者的2.8%。年至今，申报补充申请事项者项，约为整个中药品种的2.6%，补充申请中批准临床试验者仅6项。年以来，随着中心沟通交流机制的不断完善，儿科品种的沟通交流项目也逐年增多的趋势，约占所有中药品种的5%。经梳理分析近期通过沟通交流和既往申报品种申报资料，总结归纳儿科用中药品种的特点及存在的问题如下。第一，申请儿科中药的适应症以呼吸系统（上呼吸道感染、感冒、咳嗽、支气管炎）为主，少数涉及消化（如厌食、便秘）、精神神经（抽动症），皮肤（湿疹、特应性皮炎）等系统，个别品种针对手足口病、病毒性心肌炎、地中海贫血等。多数适应症为儿童常见病、多发病，很少有严重危及生命的适应症等。第二，剂型以颗粒、糖浆、口服液/合剂为主，另外还有片剂（咀嚼片、分散片）、丸剂、散剂、贴剂（脐贴、贴膏）、露、喷雾剂、胶囊、栓剂、注射液等。多数剂型为儿童适宜剂型，但某些剂型对特定年龄人群并不适宜，可能会有安全性风险。第三，中医儿科自古以来就是一个独立的学科，有与成人不同的疾病认识和组方理论，但申报的儿童用中药新药（非儿童特有疾病）往往直接单独申报儿童适用人群，缺乏成人用药临床试验数据。已上市中药拟增加儿童使用人群，大部分属早年获批的药品，亦缺乏成人临床试验数据支持。第四，补充申请事项以改剂型或改给药途径、改工艺（包括变更辅料等）、增加儿科用药人群、变更用法用量、增加规格、修订说明书相关项目为主。由于历史原因，既往已上市品种处方中可能存在毒性药材或现代药理学研究发现的有安全性风险担忧的药味或特殊配伍；说明书适应症表述较为宽泛，如有纯中医表述、病证结合表述、单纯症状表述者等；用法用量方面有表述不规范者，如“儿童酌减”、“遵医嘱”，有用量为剂量范围者、或虽固定剂量但年龄段跨度过大者，有剂量与规格不匹配者等；说明书安全性提示相关内容较少或表述不规范；已上市品种安全性数据收集多不全面，风险提示内容不够，如上市多年想仍为“尚不明确”者等。第五，无论是新药还是补充申请品种，多数均未开展过相关年龄段幼龄动物非临床安全性研究。第六，申报资料中对立题依据的风险获益评估不够全面，对安全性风险措施以及对患儿的保护措施等不够完善等；临床研究中涉及年龄段跨度均较大，以1~14岁和3~14岁最为常见，且临床研究中剂量设置的依据不足。第七，由于临床试验的实际操作难度，多数研究提出能够减少临床试验样本量的要求或减少部分安全性检测项目。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷