ESC丨Vupanorsen可

作者：李治黄晶医院心内科

点评专家：陈医院心内科

研究背景ESC｜ANGPTL3

血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like3，ANGPTL3）是一种由肝脏分泌的可以抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶活性的蛋白质。ANGPTL3的功能突变和家族性低胆固醇血症相关，其不仅可以降低甘油三酯、富含甘油三酯的脂蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白（不依赖低密度脂蛋白受体）的水平，还可以增加胰岛素的敏感性并降低冠心病的发生率。Vupanorsen是肝脏ANGPTL3mRNA的反义寡核苷酸，可以抑制ANGPTL3的产生。早先vupanorsen的第1阶段研究（甘油三酯水平升高的健康志愿者）显示ANGPTL3、甘油三酯和动脉粥样硬化脂蛋白的水平呈vupanorsen剂量依赖性降低。

研究方法ESC｜ANGPTL3

这是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的2期试验，共有名高甘油三酯血症、2型糖尿病和肝脏脂肪变性患者参与，旨在评估Vupanorsen的安全性和有效性。

入选标准：

1.空腹血浆甘油三酯水平（mg/dl或1.7mmol/L）；2.2型糖尿病（HbA1c6.5％和10％）；3.肝脏脂肪变性（MRI示肝脏脂肪分数8％）。

排除标准：

1.1型糖尿病；2.慢性活动性肝病，晚期肝硬化和/或肝脏失代偿；3.甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退；4.入选前2年的饮酒量21单位/周（男性），14单位/周（女性）；5.长期使用皮质醇，胰岛素或胰岛素类似物，GLP-1激动剂和PPARg激动剂；6.肾小球滤过率60ml/min/1.73m2，尿蛋白/肌酐比值≥20.25mg/mg，谷丙转氨酶或谷草转氨酶正常值上限的2倍，总胆红素正常值上限，血小板计数正常值下限。研究结果ESC｜ANGPTL3

入选名高甘油三酯血症、2型糖尿病和肝脏脂肪变性患者，随机分为3个队列，每个队列中以3:1的比例接受vupanorsen或安慰剂皮下注射，为期6个月，剂量分别为40mg/4周(Q4W)或者80mg/4周(Q4W)及20mg/周(QW)。（见图1）

图1.研究设计

各治疗组患者的人口学特征和实验室指标大体相似。基线时甘油三酯平均数为3.65mmol/L，中位数为2.84mmol/L，其他重要指标：糖化血红蛋白的平均数(8.2%)、肝脏脂肪分数的平均数(17.6%)。（见图2）

图2.基线特征

主要终点：6个月时空腹甘油三酯较基线百分比的变化情况。Vupanorsen剂量为40mgQ4W组、80mgQ4W组和20mgQW组的甘油三酯水平分别降低了36%、53%、47%，而安慰剂组的甘油三酯降低了16%。（见图3）

图3.主要终点

次要终点：主要包括ANGPTL3、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及其他脂质成分、糖化血红蛋白及肝脏脂肪分数等的变化情况。与安慰剂组相比，Vupanorsen80mgQ4W组分别降低了ANGPTL3（62%）、载脂蛋白CIII(58%)、总胆固醇(19%)、非高密度脂蛋白胆固醇(18%)、高密度脂蛋白胆固醇(24%)和载脂蛋白B(9%)，差异具有统计学意义（见图4）

图4.次要终点（1）

血糖指标（糖化血红蛋白等）或肝脏脂肪分数没有改善。然而，与安慰剂组相比，Vupanorsen80mgQ4W组的肝脏脂肪分数比基线增加了4%（P=0.）。（见图5）

图5.次要终点（2）

在治疗期间，接受Vupanorsen治疗的83%的患者和接受安慰剂治疗的59%的患者发生不良事件，这些事件大多都是轻到中度的。在接受Vupanorsen治疗的患者中，最常见的不良反应是注射部位瘙痒和注射部位红斑。（见图6）

图6.治疗时不良事件发生情况

研究结论ESC｜ANGPTL3

Vupanorsen显著降低糖尿病、肝脏脂肪变性和高甘油三酯血症患者血浆甘油三酯及其他脂质成分的水平，并提供了一种潜在的降低心血管风险的策略。

专家点评点评专家：陈妍教医院心内科副主任医师，医学博士。毕业于首都医科大学心脏病学系，导师为中国著名心血管专家杨新春教授。医院及医院进修学习,参加卫生部全国心血管疾病介入培训班。年11月赴韩国首尔AsanMedicalCenter参加冠心病介入培训项目，从事临床工作20年。以第一作者或通信作者发表包括SCI在内的学术论文20余篇，参加北京市科委及天津市课题多项研究，曾多次在全国心血管病会议中发言。在胸痛中心的建设工作中发挥了重要的作用，现为中国胸痛中心专家组成员及天津市胸痛中心工作组成员。天津市心脏病学会理事，天津市心脏病学会女性专业委员会委员。

//////////

尽管低密度脂蛋白胆固醇是公认的心血管事件的危险因素，但是还有一些患者虽然低密度脂蛋白胆固醇水平控制良好，但仍有残余的心血管疾病的发生风险。这些残余风险有相当一部分是由于甘油三酯水平升高所造成的。研究表明，血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的功能丧失与甘油三酯水平的下降相关，并可增加胰岛素敏感性，因而具有潜在的降低糖尿病和心血管疾病发生风险蛋白因子。而且，在接受针对肝脏ANGPTL3mRNA的反义核苷酸治疗的小鼠中，也观察到了肝脏甘油三酯含量的降低和胰岛素敏感性的提高。

这项研究表明，在2型糖尿病、肝脏脂肪变性和高甘油三酯血症患者中，Vupanorsen可使甘油三酯和动脉粥样硬化脂蛋白水平的降低。Vupanorsen作为一种RNAi治疗药物，可抑制肝脏中ANGPTL3mRNA的表达，导致空腹血浆中的ANGPTL3呈剂量依赖性降低，不仅改善了患者血浆的血脂谱，也降低了糖尿病及冠心病的发生风险。与ANGPTL3的单克隆抗体evinacumab不同，Vupanorsen的作用部位是在肝细胞中，而不是血浆中。而且evinacumab需要大剂量静脉注射或者每周皮下注射，患者依从性较差。这也给予了Vupanorsen新的实用价值。但是这项研究的规模较小，冠心病患者的比例较低，并且只有大约一半的人接受他汀类药物治疗。所以需要更进一步的研究来评估Vupanorsen的有效性和安全性。总之，抑制ANGPTL3可能是降低冠心病患者血脂水平的新机制。

团队介绍

医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。

POCKETESCImmediately

由中国心血管健康联盟和心