镰状细胞贫血及其相关疾病

卢兴国叶向军

镰状细胞贫血（sicklecellanemia，SCA）由突变型镰状细胞血红蛋白（HbS）红细胞的异常性质所引起的，因红细胞呈镰状而得名，是世界上发现的第一个分子病。

一、定义

镰状细胞贫血是镰状细胞基因（βs基因）遗传的纯合子状态，是β链珠蛋白基因的第6个密码子中的腺嘌呤被胸腺嘧啶（A-T）所取代，导致β链第6位上的谷氨酸被缬氨酸取代的异常血红蛋白（HbS），使HbS脱氧后因溶解度降低而形成纤维状多聚体，红细胞因此变得僵硬而过早过多地在脾脏中破坏而产生的慢性贫血，同时因多聚体红细胞易于栓塞微血管而产生血管循环症状的多系统疾病；而其镰状细胞基因遗传的杂合子者大多数无症状（镰状细胞特性），复合杂合子者（与β地中海性贫血或其他血红蛋白病共患）有临床症状，是镰状细胞贫血的相关疾病。

二、遗传与类型

镰状细胞综合征（sicklecellsyndrome）由三种类型组成：镰状细胞贫血、镰状细胞特性和镰状细胞贫血与其他血红蛋白病共患。它们的不同是由遗传的特性（基因型）决定的。镰状细胞贫血是镰状细胞基因（HbSS）遗传的纯合子状态，有慢性溶血性贫血和反复发作的疼痛；镰状细胞特性是以βs基因（HbAS）遗传的单纯杂合子状态；镰状细胞贫血与其他血红蛋白病共患的是以βs基因与另一个突变的β珠蛋白基因共遗传，如镰状细胞β°地中海贫血（HbS-β°地中海贫血）、镰状细胞血红蛋白C病（HbSC病）和镰状细胞β+地中海贫血（HbS-β+地中海贫血），都是共遗传的复合杂合子或双重杂合子者，临床表现与镰状细胞贫血相似。也有将镰状细胞综合征称为SCD，SCD再分为镰状细胞贫血和镰状细胞遗传特性。病名镰状细胞病（sicklecelldisease，SCD）是指镰状细胞贫血和镰状细胞贫血与其他血红蛋白病共患的疾病，它们的基因型、HbS占血红蛋白的比例和临床严重性见表16-6。

表16-6镰状细胞病和镰状细胞特性的基因型、HbS比例和临床严重性

类型

基因型

HbS比例

非HbS比例

临床表现

镰状细胞贫血

SS

85%

15%（HbF）

严重

镰状细胞-β°地中海贫血

S/β°

较为严重

镰状细胞-HbDLA病

SDLosAngeles

30%

70%（HbD）

较为严重

镰状细胞-HbC病

SC

50%

50%（HbC）

一般

镰状细胞-β+地中海贫血

S/β+

较轻

镰状细胞-遗传性HbF持

续存在（HbSF）

SF

70%

30%（HbF）

无症状

镰状细胞特性

AS

30

70（HbA）

大多无症状

三、病理生理

正常成人血红蛋白是由两条α链和两条β链相互结合成的四聚体，α链和β链分别由和个氨基酸顺序连接构成。镰状细胞贫血患者因β链第6位谷氨酸被缬氨酸所取代，形成了异常的血红蛋白S（hemoglobinS，HbS），取代了正常血红蛋白（HbA），在氧分压下降或低pH条件下，HbS分子间相互作用，成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。红细胞内HbS浓度、脱氧程度、酸中毒、红细胞脱水程度等许多因素与红细胞镰变有关。

细胞镰变的初期是可逆的，给予氧可逆转镰变过程。当镰变严重损害红细胞膜后，镰变就变为不可逆，即使将这种细胞置于有氧条件下，红细胞仍保持镰状。镰变的红细胞僵硬，变形性差，可受血管的机制（如在微循环）破坏和单核巨噬系统吞噬而发生溶血。镰变的红细胞还可使血液黏滞性增加，血流缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致疼痛危象，发生的部位多位于肌肉、骨骼、四肢关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见。镰状细胞对血管内皮的黏附性比正常红细胞高2~10倍，因此镰状细胞也易于发生损伤血管内皮、循环障碍和高凝状态。

红细胞2,3-BPG含量也是影响细胞镰变的一个因素。2,3-BPG能减低血红蛋白的氧亲和力，pH减低时血红蛋白易于脱氧，故2,3-BPG增加和酸中毒可以加重细胞镰变。HbF分子中不含β链，可以抑制HbS多聚化，故不含HbF的红细胞容易镰变，增加HbF含量可以抑制镰变。红细胞内血红蛋白浓度增高将增加HbS与邻近β链接触而促进多聚体形成，故红细胞脱水（钾和水流失）、血红蛋白浓度上升可以加重镰变。一氧化氮是血管内皮分泌的重要成分，SCD，尤其是血管梗塞时一氧化氮生成减少。慢性溶血使血浆游离血红蛋白增加消耗一氧化氮导致内皮功能障碍，又利于镰状细胞黏附。

镰状细胞贫血的病理生理导致的临床表型已不限于红细胞，它是一种慢性炎症过程，除了血红蛋白多聚化和溶血外，还有血小板、白细胞、黏附分子（如中性粒细胞增高和中性粒细胞黏附分子增加）与一氧化氮代谢的异常（图16-2）。

图16-2镰状细胞贫血的病理生理

四、临床特征

镰状细胞贫血除了贫血外，绝大多数患者的器官系统易患血管栓塞，结果造成有特征的急性或慢性的多系统衰竭表现。与血管栓塞直接有关的重要症状是发育迟缓、营养不良、心理社会问题以及对感染的易感性（尤其是肺炎链球菌感染）。现在镰状细胞贫血的预期寿命显著提高，平均生存期男性为42年、女性为48年，主要是普遍改善医疗保护的结果，如儿童中为防止肺炎链球菌菌血症进行预防性青霉素治疗。

（一）溶血

镰状细胞贫血，出生时与正常无异，但几个月后随着出生时主要的HbF被HbS取代时，症状才开始显现。不论儿童和成人，因有慢性贫血而一般健康情况差。镰状细胞以平均17天的生存期随机遭到破坏。贫血程度在镰状细胞贫血和HbS-β°地中海贫血中最为严重，HbS-β+地中海贫血和HbSC病较轻。

（二）危象症状

1．加重贫血的危象症状镰状细胞贫血相对恒定的贫血水平可以为几种临床危象的发生而加重。最常见的再障危象，是以血红蛋白水平、网织红细胞数量和骨髓有核红细胞的突然减低为特征的瞬间红细胞生成抑制。B19微小病毒感染被认为是常见的一个原因。高溶血危象（hyperhemolyticcrisis）是溶血的突然加重，进一步的血红蛋白减低和网织红细胞的升高，以及其他溶血指标的显著异常（如高乳酸脱氢酶和高胆红素水平）。发生高溶血危象的原因有血管阻塞危象的消退期（滞留在微循环中不可逆镰变细胞及致密红细胞被迅速破坏）、延迟型溶血性输血反应（见于多次输血发生同种免疫）以及提示合并G-6-PD缺乏的患者。

滞留危象，为突然出现大量红细胞汇集于脾脏和肝脏，导致贫血的急性加重、持续的网织红细胞增多、有压痛和增大的脾脏，甚至低血容量性休克和心血管性休克。急性脾肝滞留可见脾肝迅速肿大、疼痛、低氧血症和低血容量性休克。儿童患者中一部分脾滞留是致命性的。

2．血管梗塞危象——急性疼痛发作镰状细胞病的标记是血管阻塞型疼痛危象，是常见的临床表现，但在个体间有显著差异。镰状细胞病的急性疼痛发作起初叫做“镰状细胞危象”。急性疼痛常是镰状细胞病的第一症状，是新生儿期后最频繁的并发症，也是病人就诊的最普遍理由。疼痛可以发生于任何部位，常见的有背部、胸部、四肢和腹部，严重程度不一、常历时数天。频繁的疼痛发作可以引起心理绝望。

镰状细胞贫血是一个严重疾病，若无良好的医疗条件，患者多在幼年死亡，如活到成年也常因肺部并发症、肾衰竭、败血症等而死亡。因此，注重预防、提倡优生非常重要。

（三）其他症状

常见的其他症状有感染、神经系统并发症（一过性脑缺血发作、脑梗死和脑出血等）、肺部并发症（如急性胸部综合征，表现为呼吸困难、胸痛、发热、白细胞增多等症状）、肝胆并发症（胆结石）、泌尿系统并发症（如肾衰竭、蛋白尿和肾小管酸中毒、阴经异常悖起）、腿部溃疡等。

五、实验室特点

（一）血象

血红蛋白在50~g/L、网织红细胞在5%~15%之间。红细胞大小不一、多染性、嗜碱性点彩红细胞增多，可见少量有核红细胞、椭圆形红细胞、靶形细胞、异形性红细胞，严重时可见镰状细胞图16-3。当血液加入2%偏重亚硫酸钠溶液或1%亚硫酸氢钠溶液后，制成封固的湿涂片即可见多量镰状细胞。中性粒细胞增多伴核左移。血小板计数可见增高。靶形红细胞在HbSC病和HbS-β地中海性贫血中明显增多。

图16-3世界上第一例报道镰状细胞贫血患者血片独特的长形镰状细胞

引自第8版《WilliamsHematology》

（二）骨髓象

骨髓涂片有核细胞增生明显活跃，红系以中晚幼红细胞为主。粒系和巨核细胞造血常无明显改变。发生再障危象是红系增生减退，网织红细胞下降、贫血加重。骨髓切片除了红系造血细胞明显增多外，无明显异常。

（三）血红蛋白电泳

用pH8.6缓冲液进行血红蛋白电泳时，HbS明显增加，占80%以上。HbF多为增加，在2%~15%之间。HbA2正常、HbA缺失。

（四）其他

血清间接胆红素增高、血浆结合珠蛋白减低，红细胞渗透脆性试验减低。肽链和基因分析有助于确定基因型和分子结构的变化。

六、诊断与鉴别诊断

镰状细胞贫血诊断的主要依据地域和家族史。常规血片内HbS结晶（镰变试验阳性）的证明，血红蛋白电泳主要成分为HbS占80%~95%、无HbA、无其他异常血红蛋白，父母双方均有镰状细胞特性的依据，诊断可以确立。鉴别诊断中，镰状细胞贫血主要与伴有其他血红蛋白病共遗传的复合杂合子者相鉴别。

七、镰状细胞特性

镰状细胞特性为只遗传了一条HbS等位基因（HbSA）的杂合子状态（HbS与HbA），患者从其父母继承了一个正常β基因和一个异常的β基因，结果为β链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，故其红细胞内β珠蛋白部分正常与α链组成HbA，部分异常的β链与α链组成HbS。镰状细胞特性发病率在美国的非洲裔中约为8%，在非洲西部地区为25%~30%。携带镰状细胞基因杂合子的人数在美国约有万，全世界约有万。

镰状细胞特性为良性的镰状细胞基因携带，每个红细胞含有HbS与HbA，HbS最高可达40%。由于HbS浓度较低，在生理性氧张力下红细胞在血管内不发生镰变，故患者平时无血液学表现和临床症状，血片中无镰状细胞，一生中基本无临床问题；HbA与HbS之比为60:40；与α地中海性贫血共患者，因α链的减少可以降低HbS的量，但又与α珠蛋白基因缺失数有关：基因型αα/αα、-α/αα、-α/-α和--/-α的HbS含量分别为40%、35%、29%和21%。但是，镰状细胞特性在低氧状态下，如全身麻醉、严重肺炎，可以出现镰状细胞贫血的症状，如腹痛和血尿；在很少数镰状细胞特性患者在极端环境下可以发生严重的临床并发症，如脾梗死和运动性猝死。

八、镰状细胞贫血相关疾病

镰状细胞相关疾病都是突变基因共遗传的复合杂合子状态，主要有以下几种复合疾病或双重疾病。

（一）镰状细胞-血红蛋白C（HbSC）病

HbSC病是红细胞内既有HbS又有HbC（α2β26谷→赖）的疾病。患者父母的一方携带有HbS基因，另一方为HbC基因。由于这些基因是等位β链突变，伴有HbSC病者无正常β链，故红细胞内无HbA。

当HbS与HbC携带者婚配，其子女中1/4为HbSC病，1/4正常，1/4为HbS携带者，1/4为HbC携带者。HbSC病胎儿宫内死亡率为10%，出生后约一半患者无明显表现，另一半在儿童期可以出现症状。血红蛋白轻度至中度减低，网织红细胞增高，血片异形性红细胞明显多见、可见靶形红细胞。诊断主要依据血红蛋白电泳。

（二）镰状细胞-β地中海贫血

镰状细胞-β地中海贫血也称HbS-β地中海贫血，是由父母之一的β地中海性贫血基因和另一方的HbS基因遗传而来的复合杂合子状态。由于这两种血红蛋白遗传缺陷都在β基因，故对HbA合成的影响很大，临床表现也明显。HbS-β°地中海贫血，由于正常β链抑制，红细胞内无HbA，而HbS高，HbF也增高，贫血较重，临床表现与镰状细胞贫血相似。HbS-β+地中海贫血由于β链部分合成，贫血较轻，患者大多可以生存至成年。

（三）其他共患的相关疾病

共患的相关疾病有镰状细胞贫血与α地中海贫血，镰状细胞-δβ°地中海贫血，镰状细胞-遗传性HbF持续存在症（HbSF），镰状细胞-HbLepore，镰状细胞-HbD病，镰状细胞-HbO阿拉伯病，镰状细胞-HbE病等。

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