罕见病因脑卒中阵发性睡眠性血红蛋白尿

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作者：纪怡璠

摘要：脑卒中的发病率、死亡率、致残率及再发率均高，是导致人体残疾和死亡的主要元凶。其中静脉卒中，即指颅内静脉系统血栓形成(cerebralvenousthrombosis,CVT)是较少见的脑卒中类型，因其病因复杂、发病形式多样、临床表现无特异性，诊断困难，容易被漏诊误诊。研究显示CVT在西方国家脑血管病中占0.5%~1%，年发病率约为5/万[1]。

阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH）是一种罕见的获得性溶血性疾病。由于造血干细胞磷脂酰肌醇聚糖A（PIGA）基因突变，使血细胞膜上糖化磷脂酰肌醇（GPI）锚合成障碍，从而造成GPI锚连蛋白（主要是CD55和CD59）缺失，导致红细胞易被补体破坏，发生血管内溶血。临床上主要表现为慢性血管内溶血、骨髓造血功能衰竭及易栓症，后者是本病致残致亡的主要原因。

PNH的血栓形成主要累及静脉系统，其中脑静脉是继腹部静脉后第二常见的血栓发生部位，在PNH患者的发生率为2%~8%[2]。CVT包括颅内静脉窦和静脉血栓形成，病因主要分为感染性和非感染性。感染性因素包括头面部的局限性化脓性感染，如面部“危险三角”皮肤感染、中耳炎、乳突炎、副鼻窦炎、齿槽感染、颅骨骨髓炎、脑膜炎等，可通过面静脉直接累及相应海绵窦，或由于感染部位毗邻相应的静脉窦，感染可穿过颅骨到达相应静脉窦而引起感染性血栓形成；全身性感染的血源性播散。非感染性血栓则与一些血液病（红细胞增多症、镰状细胞贫血、白血病、抗凝血酶III缺乏、蛋白C和蛋白S缺乏症、PNH等）、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、白塞病）、妊娠、产褥期、口服避孕药、外科术后、严重脱水、休克、高同型半胱氨酸血症等有关。PNH是CVT病因中较为罕见的一种，患者血液呈高凝状态、血流淤滞，易导致静脉系统，主要为上矢状窦和大脑上静脉的非炎性血栓形成。

PNH源性CVT会引发脑组织水肿、皮质充血和出血性梗死等一系列病理改变。患者急性或亚急性起病，主要的临床表现为颅内压升高（头痛、呕吐和视神经盘水肿）、局灶性神经功能缺损、癫痫发作或精神障碍、意识状态改变、海绵窦综合征(如眼肌麻痹、球结膜水肿、眼球突出)等[2]。CVT临床症状缺乏特异性，故若无明显卒中危险因素的PNH患者出现顽固而持久的头痛或卒中样表现应提高警惕，此外，对于不符合血管分布区的出血性梗死灶也应考虑CVT的可能性。

PNH患者血栓发生的机制尚不完全明确，游离血红蛋白增多和补体系统的异常参与血管内皮的损伤，可能是血栓形成的首要原因，可能涉及以下方面[3]：补体介导对GPI缺陷型血细胞的损伤，导致促凝因子释放入血及血小板的活化；血管内溶血使游离血红蛋白水平升高，刺激内皮细胞并加速NO的清除，从而促进血小板的激活与聚集；补体C5a释放炎性细胞因子；GPI锚连蛋白如尿激酶型纤溶酶原激活因子受体、硫酸肝素和组织因子通路抑制剂的辅助因子缺乏可能导致纤溶缺陷。此外，研究[4]显示，PNH克隆的百分比与静脉血栓形成的风险密切相关，PNH克隆每增加10%，血栓风险性增加1.64倍，当50%时患者需要抗凝治疗。

血栓形成是PNH死亡的主要原因，因此应根据血栓发生的位置（脑静脉/脑动脉）及时进行相应的抗凝或溶栓治疗。此外，Eculizumab是经美国FDA批准的治疗PNH的唯一药物，PNH并发血栓是其最佳适应证之一。作为抗补体C5的单克隆抗体，Eculizumab可阻止膜攻击复合物的形成，从而影响血栓的预防和疾病的管理。骨髓移植是目前唯一可能治愈本病的方法，但因并发血栓的PNH患者会面临更高的移植相关死亡率，故不建议骨髓移植治疗。

参考文献：

[1]SaposnikG,BarinagarrementeriaF,BrownRDJr,etal.Diagnosisandmanagementofcerebralvenousthrombosis:astatementforhealthcareprofessionalsfromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation.[J]Stroke..42.4.-.

[2]MeppielE,CrassardI,PeffaultdeLatourR,etal.Cerebralvenousthrombosisinparoxysmalnocturnalhemoglobinuria:aseriesof15casesandreviewoftheliterature.[J]Medicine(Baltimore)..94.1.e.

[3]HillA,KellyRJandHillmenP.Thrombosisinparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.[J]Blood...25.-;quiz.

[4]ParkerC,OmineM,RichardsS,etal.Diagnosisandmanagementofparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.[J]Blood...12.-.

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