国内首个基因编辑治疗基地启动有望

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生物探索编者按

地中海贫血又称海洋性贫血，是一组遗传性溶血性贫血疾病。通常患有严重地中海贫血的人需要终身定期接受输注红细胞和去铁治疗。基因编辑技术的出现和发展，让地贫患者免于输血和异体细胞移植成为了可能。11月18日，国内首个采用CRISPR/Cas9基因编辑技术的治疗基地由博雅辑因在广州南沙举行启动仪式，有望年开展针对β-地中海贫血症的临床试验。

国内首个基因编辑治疗基地启动仪式

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地中海贫血

地中海贫血是全世界最大的单基因遗传病之一，是一种遗传性血红蛋白病，是由于调控珠蛋白合成的基因缺失或突变，导致构成血红蛋白的α链和β链珠蛋白的合成比例失调，红细胞寿命缩短的一种溶血性贫血。地中海贫血（Thalassemia）于年由Cooley和Lee首先描述，最早发现于地中海地区的人群，因此命名“地中海贫血”，又被称为海洋性贫血或者珠蛋白生成障碍性贫血。

根据WHO公布的血红蛋白病流行病学报告：全球范围内70%以上人群面临血红蛋白病的威胁，其中新生儿所占比重接近90%。地中海贫血主要分布在包括中国南方在内的全球疟疾高发的热带和亚热带地区。在我国，地中海贫血主要分布在广东、广西、贵州、四川、湖南等地，患病率约为2%，其中贵州省少数民族地区β地中海贫血基因携带率更是高达5.4%。全球个国家都发现了本病，其中大约1.5亿人携带β-地中海贫血的基因。

目前，规范性长期输血和去铁治疗仍是大多数重型β地中海贫血最主要的治疗方法。但传统治疗成本极为昂贵，而且需要进行频繁的终身治疗。

据北京天使妈妈慈善基金会、中华思源工程扶贫基金会、北京师范大学中国公益研究院于年联合发布的《中国地中海贫血蓝皮书》显示，传统的终身输血排铁治疗一生约需花费万元。地贫造血干细胞移植（HSCT）治疗也是目前广泛开展的临床治愈地贫的治疗方法，但地贫HSCT治疗的前提是骨髓配型成功。而能够成功配型的幸运患者只有极小的一部分。

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从基因水平治疗β地中海贫血

从基因水平治疗β地中海贫血，有望使β地中海贫血患者的治疗摆脱配型的局限，使更广泛的患者获得治疗。年，世界上第一例针对地中海贫血的转基因疗法临床试验在法国进行，由PhilippeLeboulch博士和MarinaCavazzana博士等国际化研究团队所领导。接受基因治疗的地中海贫血男性患者当时18岁，患有β型地中海贫血症。他从3岁开始输血，严重时每个月都要输血。

在该试验中，科学家们先从患者体内分离出造血干细胞，然后用病毒作载体，将无缺陷的基因导入到这些细胞中，用化学手段去除多余细胞后留下细胞，最后将这些细胞移植回患者体内。结果显示，患者自身正常红细胞有所提升，患者在接受治疗一年后，虽然仍有轻微贫血症状，但可以免除输血治疗。研究结果于年以题为“TransfusionindependenceandHMGA2activationaftergenetherapyofhumanβ-thalassaemia”发表在《自然》杂志上。

DOI:10./nature

转基因疗法的瓶颈主要在病毒工艺上。不少公司在病毒工艺上投入了大量的时间和精力。12年后，来自Bluebird的阶段性结果于年4月19日以题为“GeneTherapyinPatientswithTransfusion-Dependentβ-Thalassemia”发表在《新英格兰医学杂志》上。为转基因疗法揭开了新篇章。

DOI:10./NEJMoa

研究共纳入了22位输血依赖型地中海贫血患者（12-35岁），治疗地点分布在美国、泰国和法国。研究人员先从患者获得了自体CD34+细胞，并用编码成人血红蛋白（HbA）的LentiGlobinBB载体在体外转导细胞。然后在患者进行清髓预处理后将细胞回输。

结果发现，输注基因修饰细胞后，治疗后所有22例患者的长期输血需求明显减少，或已完全不需要输血了。基因改造细胞回输后平均在9-12个月后，患者体内血红蛋白合成水平达到峰值。而且，没有与药物产品相关的严重不良事件。随访26个月后，13名非β0/β0基因型患者中的12名患者已经停止输血，治疗基因表达的HbAT87Q血红蛋白水平恢复到3.4~10.0g范围，总血红蛋白水平恢复到8.2~13.7g；其余9例β0/β0基因型患者中3例患者已停止输血，每年输血量中位值降低了73%。

这些研究成果皆提示，转基因疗法极有可能让患者免于输血和异体细胞移植，然而病毒工艺的复杂却为此增添了难度。

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博雅辑因与“上帝掰手腕”

基因编辑是对基因的精准修改。在地贫患者方面的治疗中，基于基因编辑的疗法相对转基因疗法工艺可以更加简单。直到年，CRISPR系统才被首次应用于真核细胞的基因编辑。然而仅6年后，该技术就在欧洲和美国通过监管机构审批，进入了临床试验阶段。博雅辑因现在正在做的就是要在中国推动基因编辑治疗方法进入临床。

翻看博雅辑因的研发管线，我们发现其用于β-地中海贫血症的基因编辑疗法ET-01正是采用CRISPR/Cas9基因编辑技术，该疗法也是博雅辑因进展最快的产品，预计将于年进入临床研究阶段。

博雅辑因的研发管线

11月18日，博雅辑因广州基因编辑治疗基地正式启动，这是国内首个采用CRISPR/Cas9基因编辑技术的治疗基地。博雅辑因首个基因编辑技术治疗β地中海贫血的产品ET-01将会在这里被推上临床。

博雅辑因创始人魏文胜

博雅辑因创始人魏文胜表示，因为这是针对单基因遗传病的基因编辑技术，患者群体相对精准，因此有望在投入临床实验的3年后更快获批上市，可能在全球基因编辑治疗疾病领域实现弯道超车。

长期