红细胞疾病的药物治疗之阵发性睡眠性血红蛋

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种后天获得性溶血性疾病。该病源于造血干细胞PIG-A基因突变引起一组通过糖肌醇磷脂(glycosylphosphatidylinositol,GPI)锚连接在细胞表面的膜蛋白的缺失，导致细胞性能发生变化。正常造血细胞减少，使异常造血细胞得以取得相对优势。异常细胞缺乏GPI连接蛋白，从而对补体敏感，也因而引起相应的临床现象表现。临床上主要表现为血管内溶血发作，溶血重时则有血红蛋白尿、全血细胞减少和血栓形成倾向等三大特征。患者常以反复的血红蛋白尿或持久的贫血为主，约有30%患者在PNH诊断前有明确AA病史，另有30%在病程中向造血功能低下发展，与AA有相互转化的表现。特异抗体结合流式细胞技术检测外周血红细胞和粒细胞CD55(即衰变加速因子，DAF)和CD59(即反应性溶血膜抑制物，MIRL)表达是最特异、最敏感的确诊方法，不仅能准确提示PNH细胞克隆大小，还能量化锚连接蛋白缺失程度。异基因造血干细胞移植可取得根治。近年来，新型药物重组人源型抗补体蛋白C5单克隆抗体依库珠单抗(eculizumab)为治疗带来了新的希望。

药物治疗方案：

一、一线治疗

目前国内PNH的传统治疗手段仍然是以对症支持、减轻溶血为目的。糖皮质激素可抑制补体与红细胞上抗原结合，还可阻断补体C3活化前的启动环节，从而有抑制溶血的作用。PNH急性发作者，如无禁忌可尝试肾上腺皮质激素如泼尼松20-40mg/d或0.25-1mg/kg/d短期给药至尿隐血转阴，维持治疗可给予泼尼松减量后每天或隔天给药，持续1-3个月，辅以细胞膜稳定剂(维生素E-mg/d或硒剂)、叶酸(为防止加重溶血不常规给予铁剂)及碳酸氢钠治疗，对多数初诊患者能减轻溶血发作，稳定病情。

若为AA-PNH综合征可辅助雄激素、免疫抑制剂治疗。PNH患者是否给予抗凝药物预防血栓的发生存在争议，对于已经发生血栓者应给予抗凝治疗。

二、二线治疗

重组人源型抗补体蛋白C5单克隆抗体-依库珠单抗，在美国已经被用于治疗PNH，推荐剂量mg，每周1次，连续给药4次，第5周给药mg，以后隔周mg。临床试验过程中最多见的不良反应为鼻咽炎、头痛、背痛和上呼吸道感染等。

三、骨髓移植(BMT)

在补体蛋白C5单克隆抗体应用之前，BMT治疗一般限于那些难治性、耐肾上腺皮质激素或有激素禁忌症的PNH患者，适应症为有HLA相合的同胞供者，且满足以下条件：①合并骨髓衰竭；②难治性PNH，输血依赖性溶血性贫血；③反复出现危及生命的血栓栓塞事件；④年龄小于40岁的患者。目前，上述情况均可通过补体蛋白C5单克隆抗体得以全部或部分控制，故最合适的移植适应症仍无定论，通常低增生PNH患者收益最大。

预处理采用的药物以抑制免疫为主，如环磷酰胺(mg/kg)+全身照射或环磷酰胺(mg/kg)+美法仑(10-14mg/kg)；克拉屈滨(0.11mg/kg)联合其他药物。

四、治疗贫血

低增生PNH以血细胞计数恢复为主要治疗目标，对于低增生PNH以及AA-PNH综合征的患者，可以选择治疗SAA的药物如CsA(5mg/kg/d)、司坦唑醇(6-8mg/d)、达那唑(mg/d)等，连续应用3-4个月，治疗8周无明显疗效可停用，甚至可考虑应用ATG。因铁剂会增加敏感红细胞，可能加重溶血不常规进行补充，如有缺铁的实验室证据可给予小剂量铁剂(常规用量的1/3以下)，并考虑增加糖皮质激素剂量(如泼尼松60mg/d)以抑制溶血反应加重。有缺乏叶酸的实验室证据者应及时予以补充叶酸10-30mg/d。严重或发展较快的贫血可输注红细胞，需输注洗涤红细胞以减少输血后溶血反应。

五、防治并发症

感染、血管栓塞、急性肾衰竭等均应给予相应地处理。体外试验显示低分子肝素可抑制红细胞由补体介导的破坏，抑制溶血反应。避免食用酸性食物及其他可能诱发溶血的食物。并发其他疾病需要外科治疗的患者，手术可能诱发溶血，手术前后矫正贫血，避免发生脱水，避免应用肝毒性或能激活补体的麻醉剂如苯巴比妥、硫喷妥钠、异戊巴比妥等。

六、基因工程

应用细胞工程方法将正常细胞上的CD59转给缺失CD59的异常细胞，可纠正其对补体的敏感性。另外，由于所有PNH患者均存在PIG-A基因突变导致GPI锚连接蛋白的缺乏，使采用基因工程技术治疗本病成为可能，目前已经实现将PIG-A的cDNA导入PNH患者的淋巴细胞系，经培养恢复表达GPI锚连接蛋白。另有学者构建PIG-A基因的反转录病毒载体，使其传染B淋巴细胞系，使之稳定地恢复表达GPI锚连接蛋白。采用基因工程或细胞工程的手段治疗PNH是未来的研究方向。

药学监护与药学服务：

一、药物治疗的安全性监护

1.糖皮质激素的不良反应对于激素敏感的PNH患者需要长时间应用糖皮质激素，①对于高血压、糖尿病患者需要注意糖皮质激素导致血压和血糖升高的不良反应，注意酌情调整剂量；②糖皮质激素可导致水钠潴留，合用雄激素时注意不良反应的叠加作用；③糖皮质激素可能导致胃溃疡或便隐血(+)，对于有胃粘膜基础疾病的患者应给予小剂量或选择其他药物；④对于合并感染的PNH患者，应慎用糖皮质激素。

2.依库珠单抗临床应用的数据资料不太丰富，但继发细菌性脑膜炎是其使用的最大风险，需要引起足够重视。

给药前将依库珠单抗配制成5mg/ml溶液，可调节至室温以单独输液管道静脉输注，但不可采取任何手段加热。配制好的依库珠单抗溶液可于室温或2-8℃保持稳定24h，对于成人患者理想的输注时间是35min至2h之间，对于儿童患者的输注时间可延长至1-4h。

3.肝功能损伤雄激素、CsA均具有肝损性，尤其司坦唑醇更为显著，对于肝功能减退患者应慎重选药，出现肝损伤时应考虑为其不良反应并可视情况停药。

4.肾功能损伤血红蛋白尿反复发作及溶血反应本身会引起肾功能下降，急性发作时应注意口服或静脉给予碳酸氢钠碱化，及时纠正溶血反应。平时注意充足饮水，避免脱水。选择药物时需要