大剂量利巴韦林抗击新冠病毒,依据到底在哪

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被“滥用”的利巴韦林，这次被推上抗疫“神坛”。它到底能不能治疗新冠病毒，至今是个“迷”。

在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中，更新点之一是新增了利巴韦林抗病毒治疗，具体表述为：

“或可加用利巴韦林（成人首剂4g，次日每8小时一次，每次1.2g，或8mg/kgiv，每8小时1次）”

新方案一出，就有相关药企紧急生产该药增援武汉的报道。可以说，利巴韦林被这版方案“带火”了。那么，利巴韦林治疗到底有没有依据？利巴韦林对新型冠状病毒真的有效吗？

高剂量利巴韦林用于SARS有成功案例，但抗击MERS失败

利巴韦林（三氮唑核苷、病毒唑、RBV）是一种强效的嘌呤核苷酸类似物，它通过抑制肌苷单磷酸脱氢酶（GTP合成所必须）的活性，可阻止许多RNA和DNA病毒的复制，最终导致RNA基因的致死性突变。

在说明书中，利巴韦林成人口服剂量为0.15g或0.3g，tid，疗程7天，分别用于治疗病毒性呼吸道感染和皮肤疱疹病毒感染。而注射剂型成人剂量为一次-mg，一日2次。因此，无论是口服还是注射，新冠病毒第5版诊疗方案中利巴韦林的剂量都已经大大超过了说明书标注的常规剂量。

关于其抑制的具体病毒，利巴韦林的说明书明确写道，该药体外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用，适用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒感染等。但是，说明书中并没有提到“冠状病毒”。

但是，在SARS疫情期间，我国大陆地区、香港、加拿大等地都有应用高剂量利巴韦林联合其他抗生素，加用或不加用激素治疗的经验。

在加拿大，7例SARS患者口服奥司他韦、广谱抗生素和高剂量利巴韦林静脉给药，5例在5天内获得好转，1例死亡，1例在机械通气支持下有改善。香港地区甚至推荐将利巴韦林和激素的联合治疗作为SARS的标准疗法，治疗方案是静脉滴注mg/8h，至少联用3天，病情稳定后改为口服，1.2g/12h，疗程为10-14天。此外，也有香港学者使用洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林治疗SARS病患疗效较好的报道。

据医院赴小汤山医疗队报道，该队收治的24例SARS患者，临床表现改善，无1例发生呼吸衰竭，除2例出现食欲下降外无明显不良反应。但是这只是病例报道，尚未看到多中心、随机对照的临床研究。

相比于SARS，利巴韦林在MERS上的尝试则受到了挫败。首先是年9月NatureMedicine报道了利巴韦林联合干扰素-α2b在感染MERS冠状病毒的猴子动物模型上测试有效。但是，在随后发表于ClinicalInfectiousDisease的针对名MERS患者的回顾性对照分析中，利巴韦林联合干扰素疗法并没有对改善90天死亡率（调整风险比1.03，95%置信区间0.73-1.44，P=0.87）或更快速的MERS-CoVRNA清除率。研究发表后也有学者指出，利巴韦林治疗MERS临床试验失败的原因可能在于口服用药的剂量不足，但这一观点无法证实。

文献截图

一语以定论，利巴韦林的确在SARS期间有过成功的治疗案例，但是其使用剂量和联合用药方案并未得到医学界的统一共识。

利巴韦林到底能不能治冠状病毒，至今是个“迷”。

更耐人寻味的是，截止2月5日17：00，笔者以“利巴韦林”在中国临床试验注册中心进行搜索，并未看到任何与新型冠状病毒肺炎相关的注册临床研究。

利巴韦林被滥用，国内外使用差异明显

一提到“利巴韦林”，笔者能想到的第一个词就是“滥用”。的确，利巴韦林已经成为了治疗病毒性疾病的“万能神药”，很多与病毒感染沾边的病都会用到，而且其剂型也是五花八门。

原CFDA网站收录的利巴韦林批准信息

相比于国内繁杂的剂型和大规模应用，国外利巴韦林的剂型较少，适应证狭窄。在美国，利巴韦林只被批准用于雾化吸入以治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染或者和干扰素一起使用（口服）以治疗丙肝。此外，说明书明确提示，“利巴韦林对于治疗腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒或流感病毒等感染的安全性与有效性尚未确定”，加之利巴韦林有较为突出的副作用问题（如致畸性、溶血性贫血等），因此美国大多数医疗中心早已不使用利巴韦林治疗上述感染。

而在我国，笔者以“利巴韦林”为关键词搜索药监局药品查询网站，能搜到条批文，不仅剂型五花八门，适应证还包括带状疱疹、支气管炎、病毒性肺炎、流行性感冒防治、皮肤疱疹病毒、单纯疱疹病毒性角膜炎、病毒性上呼吸道感染等共7种。

我国的医学期刊里，不但暗示可以用利巴韦林抗病毒治感冒，竟然还闹出文献虚假引用的乌龙：《中国儿童普通感冒规范诊治专家共识（年）》关于病因治疗：“尚无专门针对治疗普通感冒特异性抗病毒药物，普通感冒无需全身使用抗病毒药物，病程早期使用利巴韦林喷雾剂可能有一定益处”这句话标注其出自于年医师协会《普通感冒规范诊治的专家共识》，而该共识通篇没有出现过“利巴韦林”的字眼。

共识截图

使用高剂量利巴韦林，可能会有哪些不良反应？

利巴韦林的不良反应问题可谓相当突出。

目前，世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共余例，涉及不良反应余例次；其中不良反应表现为胎儿异常的有例次，明确为畸形的有45例次，涉及多个系统的畸形；不良反应表现为肿瘤的有81例次；不良反应表现为溶血性贫血的有例次。

年至年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共例，主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等；其中不良反应表现为溶血性贫血的有11例。

可以想见，第5版诊疗方案一出，利巴韦林在新型肺炎中的应用将暴增。在此，笔者搜索了与高剂量利巴韦林副作用相关的相关文献，提醒一线临床工作者注意：

1.贫血：

全身应用利巴韦林（静脉或口服）可引起剂量依赖的、溶血或骨髓抑制导致的贫血，二者都是可逆的。溶血性贫血通常发生在治疗后的10天，但也可能出现在3～5天；通常在1～2g或更高的剂量才可看到。

有文献曾以57例使用了利巴韦林的SARS患者为观察对象，对治疗前后血红蛋白的变化与利巴韦林的关系进行分析。这些患者使用0.5-1.0gQd静滴治疗（低于第五版方案中的推荐剂量），结果显示，用药前、后血红蛋白水平相比差异显著（P＜0.05），血红蛋白下降的幅度与该药的每日用量相关（P＜0.01）。

因为可能导致溶血和骨髓抑制，因此使用利巴韦林治疗时和停药1个月内应该禁用华法林。

2.电解质紊乱：

在应用高剂量利巴韦林的病人中，有低钙血症、低镁血症的病例。最近在病毒性肝炎的治疗中，见到一个低剂量利巴韦林引起低钙血症的病例。除了这些电解质紊乱（低钙血症、低镁血症），高氨血症和胰腺炎也有报道。

3.心率减慢：

有文献回顾分析例SARS患者使用利巴韦林治疗与心率减慢的关系。结果发现，使用利巴韦林治疗SARS患者有减慢心率的作用，多发生在用药后0～3d，并可能与剂量有关。其发生心率减慢/心动过缓的例数与对照组比较有显著性差异（P0.05），引起心率减慢的危险性是对照组的4.1倍（1.59～10.55）。结论为利巴韦林治疗SARS患者有致心率减慢的不良反应。

4.其他：

在利巴韦林外联合抗逆转录病毒治疗的HIV病人中，有乳酸盐和丙酮酸盐浓度增加的报道，据推测这些表现是继发于这些药物所导致的线粒体毒性。中枢神经系统效应，包括中枢抑制和情绪改变也有报道，但通常只见于并用干扰素治疗丙型肝炎的病人。

此外，根据药监局公布的《药品不良反应信息通报（第11期）》，这些患者可能需要避免或调整利巴韦林应用：

1.怀孕妇女、哺乳期妇女或可能怀孕的妇女。在治疗开始前、治疗期间和停药后至少六个月，服用本品的男性和女性均应避孕。育龄妇女及其伴侣应采取至少两种以上避孕方式有效避孕，一旦怀孕立即报告医生。

2.对利巴韦林有过敏史的。

3.严重贫血患者慎用利巴韦林，治疗前后及治疗中应频繁监测血红蛋白，有地中海贫血、镰刀细胞贫血患者不推荐使用利巴韦林。

4.建议有胰腺炎症或明确有胰腺炎患者不可使用利巴韦林。

5.已经有报道伴随有贫血的患者服用本品引起致命或非致命的心肌损害，故具有心脏病史或明显的心脏病症状患者不可使用利巴韦林。

6.肝肾功能异常者慎用。肌酐清除率50ml/min的患者，不推荐使用利巴韦林。

7.老年患者中使用本品发生贫血的可能性大于年轻患者，老年人肾功能多有下降，容易导致蓄积，不推荐老年患者使用本品。

总结：针对新型冠状病毒，暂时没有明确的特效药！利巴韦林只是一种可考虑的抗病毒药物，请不要再盲目“崇拜”了！

参考：

1.付琦,马秀云,徐艳丽.利巴韦林治疗SARS患者致心率减慢的病例对照研究[J].药物不良反应杂志,(03):12-14.2.苏浩,李光熙,李辉.利巴韦林对57例SARS患者血红蛋白的影响[J].药物不良反应杂志(5):-.3.GideonKoren.利巴韦林在SARS治疗中的应用[J].中国社区医师(12期):25-26.4.曹依群.利巴韦林在严重急性呼吸综合征中的应用[J].第二军医大学学报,(07):-.5.ArabiYM,BalkhyH,Al-OmariA,etal.RibavirinandInterferonforCriticallyIllPatientswithMiddleEastRespiratoryCoronavirus(MERS-CoV)Infection[C]//AmericanThoracicSocietyMay15-20,..6.利巴韦林，这5类人不推荐使用。来源：医生站App7.药品不良反应信息通报（第11期）警惕加替沙星引起的血糖异常、阿昔洛韦与急性肾功能衰竭、利巴韦林的安全性问题