精准定位,靶向治疗风湿病部分靶向药物的

刘军连出诊时间 http://m.39.net/news/a_9277051.html

十余年前，研究者发现，细胞因子肿瘤坏死因子（TNF-α）在类风湿关节炎（RA）的发病中起到了至关重要的作用；进一步的研究证实，阻断TNF-α可在治疗RA方面取得显著疗效。TNF-α制剂的出现，成为风湿病治疗史上一次巨大的变革，标志着风湿病的治疗跨入靶向治疗的新时代。这类药物可特异性针对导致疾病的异常免疫反应的关键分子，呈现出强大的点对点的靶向治疗效果，也因此成为目前发展最快的研究领域之一。

靶向治疗药物多为生物制剂类，目前主要包括针对细胞因子的TNF-α抑制剂、白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6）拮抗剂；针对B细胞的有CD-20单抗、贝利木单抗等；针对T细胞的有阿巴西普等。此外还有口服小分子Janus激酶（JAK）抑制剂，如托法替尼等。

上回我们介绍了部分TNF-α抑制剂，那么这次我们便来谈谈CD-20单抗。

CD-20单抗（利妥昔单抗）

利妥昔单抗是一种嵌合人鼠的抗体，由人类抗CD20抗体的恒定区和从鼠类对应物IDEC2B8中分离出的可变区组成。CD20是一个33-35ku的非糖基化跨膜蛋白，可在前体B细胞、正常B细胞和大部分B细胞淋巴瘤细胞表面表达，而不在造血干细胞、正常浆细胞和人体其他正常组织表面出现。CD20与跨膜钙传导调节、细胞周期进程和B细胞增殖有关。

利妥昔单抗对CD20抗原有很强的亲和力，其风湿病相关的主要作用机制可能有以下包括：

①抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)；

②补体依赖的细胞毒作用(CDC)等。

以往抗CD20单克隆抗体因其鼠源性在临床应用上受到极大限制，直到人鼠嵌合的利妥昔单抗（rituximab）出现才改变了这一状况。自年起，美国食品药品管理局(FDA)批准利妥昔单抗用于临床，是目前全球唯一B淋巴细胞(CD20)靶向人鼠嵌合单克隆抗体。利妥昔单抗于年被我国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市，适应症主要为非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。受经济条件等因素限制，近年才逐渐被广泛应用。

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利妥昔单抗与风湿病治疗

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系统性红斑狼疮（SLE）

SLE患者B细胞高度活化，周围血液中分泌免疫球蛋白的细胞较正常人增加；B细胞在各成熟期均增加，在疾病活动时B细胞可较正常人增加50倍。与正常人相比，SLE患者白细胞介素4（IL-4）水平。明显升高，且因B细胞增殖产生大量的IgG抗体。B细胞耐受的丧失是SLE发生的重要机制之一。目前尽管有研究对利妥昔单抗治疗SLE的效果有争议，但仍有很多小样本的开放性回顾性研究及个案报道证实利妥昔单抗对SLE治疗有效，特别是对常规治疗效果差的患者，可选择利妥昔单抗进行治疗。

年Halim等首次用利妥昔单抗治疗１例SLE继发血栓性血小板减少性紫癜女性患者；该患者伴肾功能不全、低蛋白血症、双侧胸腔积液，在给予大剂量激素加血浆置换治疗２周后病情仍无明显改善。给予利妥昔单抗mg／周，连续治疗6周，治疗开始后4周患者血小板、血红蛋白水平上升，凝血功能及肾功能改善，肌肉酶谱水平明显下降，补体水平及白蛋白水平升高，随访1年患者病情平稳。Pepper等报道18例活动性狼疮肾炎（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期）患者给予利妥昔单抗mg／周诱导治疗2周，然后给予吗替麦考酚酯1g/d口服维持治疗，同时规律应用激素联合治疗。随访1年，其中14例患者病情完全或部分缓解，狼疮活动性评分明显减低，临床症状及实验室指标明显好转。18例中6例完全停用激素，6例激素减量至6mg/d，6例激素平均维持剂量为10mg/d。全部患者未发生严重感染等不良事件。提示利妥昔单抗诱导狼疮性肾炎是安全有效的，可快速控制疾病，并可协助减少激素用量。2

类风湿关节炎（RA）

由于RA发病途径的多样性，仍有部分患者对于常规治疗及生物制剂反应差，病情持续进展。有研究者用利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤患者，发现患者的并发症RA的症状得到缓解。年美国FDA已批准利妥昔单抗应用于治疗中重度RA，推荐其应用于对于抗风湿药物或至少１种生物制剂治疗无效的患者。

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干燥综合征（SS）

干燥综合征是以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病，突出特点是大多数患者血免疫球蛋白水平增加，常出现高免疫球蛋白血症，Ｂ细胞呈高度活跃状态，唇黏膜活检以淋巴细胞浸润为主。Pijpe等研究者曾通过组织病理学证实利妥昔单抗可使患者腺体淋巴上皮病变消失，受损上皮细胞管壁重新分化成正常淋巴细胞分泌管道，减轻受累腺体炎症等功效。可显著改善SS患者症状。

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其他

近年来，关于利妥昔单抗用于血管炎、硬皮病、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、炎性肌病等疾病治疗的研究不断进行中……

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不良反应

随着使用利妥昔单抗治疗病例的增多，多种不良反应相继被报道。主要表现为输液反应、血液学变化、合并感染等。输液反应是最常见的，多发生于首次输注后的30-min内，虽然国内外对于输液反应的报道不多，但仍存在某些严重不良反应的报道，如缺氧、呼吸窘迫综合征、心源性休克甚至死亡等。血液学变化多为不同程度的贫血、血小板减少或中性粒细胞减少，发生率约为5%。继发感染是另一项受到广泛