触珠蛋白Haptoglobin

触珠蛋白（Haptoglobin）

触珠蛋白（Haptoglobin，HP/HAP）又称结合珠蛋白，位于血浆蛋白电泳α2区带，是α2球蛋白的最主要成分。触珠蛋白是由两对α和β链通过二硫键构成的α2β2四聚体。由于有两种等位基因形成α链，所以触珠蛋白是一种具有遗传多态性的糖蛋白，有三种遗传表现型蛋白，即HP1-1，HP2-1，HP2-2。HAP表型受常染色体遗传基因控制，为常染色体不完全显性遗传，其遗传基因频率因人而异，在正常人群中分布不一。

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触珠蛋白的生理功能

触珠蛋白的主要功能是在溶血期间结合血红蛋白形成触珠蛋白-血红蛋白复合物（HP-HB复合物），HP-HB复合物随后被网状内皮系统（主要是脾脏）清除。触珠蛋白与游离血红蛋白结合成复合物后，呈现出新的抗原决定簇，可被单核细胞、巨噬细胞表面的血红蛋白清除受体（CD）所识别并结合，之后被吞噬降解（以氨基酸和铁的形式被重新利用），从而去除了血循环中游离的血红蛋白。因此HAP可以阻止血红蛋白从肾小球滤过，阻止了铁离子从肾脏流失，也抑制了游离血红蛋白诱导的脂质过氧化对肾小管的损害，即HAP具有抗氧化活性、对溶血性肾病具有某种保护作用[1]。触珠蛋白因此也被认为是一种“自杀蛋白”。

除此之外，HAP尚有抑制前列腺素合成、抑制细菌、促进血管生成及免疫调节作用[2]。

触珠蛋白的抗菌作用：游离血红蛋白HB中的铁离子是嗜铁性细菌生长的基本条件。出血性损伤和感染将导致致命后果，因受损组织的血液能为入侵细菌提供生长所必需的铁。然而，一旦与HAP结合，HB中的铁离子就不会被细菌有效利用了，所以HAP具有抑制细菌的作用。在肺部，HAP在局部主要是由气道Ⅱ型上皮细胞合成，是肺脏粘液层和肺泡微环境主要的抗菌活性来源，在抗感染中起重要作用[3]。可能正是基于此原理，HAP成为急性时相蛋白之一（炎症时，发挥抗菌作用）。

触珠蛋白抑制前列腺素作用：HAP通过与HB连接，封闭了前列腺素合成酶完整活性所必需的血红素基团，从而降低了前列腺素合成酶的活性，导致前列腺素合成受阻（一些前列腺素如白三烯在人体有促炎症作用），这在人体抗炎反应中起重要作用[4]。

触珠蛋白促进血管生成作用：HAP在血清是一种重要的血管生成因子,它促进新生血管的内皮细胞生长和分化[5]。血管生成即血管增生，可在各种病理和生理条件下发生，如创伤愈合、肿瘤形成及慢性炎症性疾病。HAP对侧枝血管的发育和组织修复也具有重要意义。此外，由于HAP的血管生长刺激作用，在视网膜黄斑病亦具有重要作用[2]。

触珠蛋白的免疫调节作用：HAP对以植物血凝素、不同类型的凝集素介导的淋巴细胞转化有抑制作用，并且这种抑制作用与血清HAP浓度呈正比[2]。近来发现HAP的β链可与CD22结合，而CD22是一种B细胞粘附糖蛋白。HAP不但对淋巴细胞功能有抑制作用，还能调节Th1/Th2平衡[6]，作为急性期蛋白的HAP在免疫平衡反应中具有一定作用，即在人类的免疫系统对Th1/Th2平衡具有调节作用[7,8]。此外，研究发现HAP可通过调节中性粒细胞及单核细胞的活性来调节免疫反应。实验结果显示HAP在粒细胞及单核细胞中浓度较高，并在中性粒细胞被激活后被吐出胞外。中性粒细胞有2个与HAP结合的特别位点，HAP可以阻断中性粒细胞与特定的血浆膜受体结合后的激活反应，可抑制中性粒细胞的过氧化产物及细胞内钙值的升高。以上结果提示HAP可能是免疫系统的受体-配体激活过程中的天然拮抗剂[9]。

触珠蛋白不同的蛋白表型在临床上有不同的生物学功能,其基因多态性被认为与许多炎症性疾病包括感染性疾病、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病等的发生及发展有关[2]。HP1-1型在生物学功能上结合游离血红蛋白的功能是最强的，HP2-1型次之，而HP2-2型最弱[6]。HP1-1与HP2-2相比抗氧化能力更强，因为HP1-1与HB结合亲合力强于HP2-2[10,11]。而HP2-2型较其它表型HP的血管生成能力更强。流式细胞仪分析表明，HP1-1、HP2-1及HP2-2与人类B细胞表面(CD22)的结合力是相同的[12]。

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触珠蛋白的临床意义：

触珠蛋白主要在肝脏合成（皮肤、肺、肾脏也可合成），受到IL-6和IL-1的共同调节。因其半衰期比较短，因此HAP血清浓度可作为反映肝功能状态的敏感指标。

慢性肝炎时血清HAP中度降低，肝硬变时重度降低，重症肝炎时则几乎不能测出。有研究表明，94%的病毒性肝炎患者有低HAP血症。肝癌、无腹水肝硬变患者血清HAP均明显低于正常对照组，且肝癌与肝硬变的血清HAP视其有、无腹水而异，有腹水者均高于无腹水者。作者认为有腹水组人血清HAP值明显高于无腹水组的原因，可能与腹水组的感染率高有关。肝脏疾病HAP降低除与肝脏严重损伤使HAP合成明显减少有关外，还可能与肝硬变时红细胞脆性增加，寿命缩短，破坏增多或肝损伤使肝细胞中α次甲基加氧酶释放增加有关,后两者均可造成与溶血性疾病相似的结果[13]。

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触珠蛋白（HAP）在肝纤维化中的应用：

肝活组织检查是临床诊断肝纤维化的金标准，但肝穿刺是有创检查，而且存在取样误差、观察偏倚等局限性。最新的、由法国ImbertBismut研究小组于年建立的一种血清标志物——肝纤维化无创检测系统，即FibroTest(FT)模型，明显提高肝纤维化诊断准确性。

该无创性肝纤维化模型包括五种血清标志物：a2-巨球蛋白(a2M)、结合珠蛋白(HAP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(BIL)和载脂蛋白AI(ApoAI)，五种指标联合检测，再结合年龄和性别，运用模型进行计算，得到FT数值，FT值的高低预示肝纤维化的程度和发展过程。FT值增加代表肝脏从无纤维化、单纯炎症向纤维化发展的趋势，FT值能够有效区别肝炎肝硬化（0.88）和慢性肝炎[14]；辅助以GGT指标，FT还能区分肝炎肝硬化和原发性胆汁性肝硬化（PBC）。

年法国国家卫生机构建议FibroTest（在美国，称之为FibroSure）作为慢性丙型肝炎纤维化的一线评估方法之一[15]。国内有关专家学者对FibroTest在肝纤维化中的应用也进行了验证，研究结果表明FT能够有效判断肝炎肝硬化和慢性肝炎，也可以判断肝炎肝硬化和原发性胆汁性肝硬化（PBC）[16]。

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HAP在溶血性贫血诊断中的应用

HAP可用于诊断溶血性贫血：触珠蛋白浓度在溶血时会降低。血管内溶血时，HAP降低的程度比血管外溶血更明显，严重溶血时，HAP被彻底消耗，以至于血清中检测不到HAP。

触珠蛋白浓度降低，同时伴随红细胞计数减少、血红蛋白降低、红细胞压积降低以及网织红细胞计数增多，说明机体出现溶血性贫血。轻度溶血时，血浆中游离HB全部与HAP结合而被清除，此时血浆中测不出游离HB，仅见HAP减少。当游离HB量超过HAP结合能力时方被查出。因此，HAP水平是评价溶血与否的敏感指标,属溶血项目检查的初筛试验[17]。因此，触珠蛋白可用来检查溶血相关疾病，在阵发性睡眠性血红蛋白尿，G-6PD缺乏症、感染单核细胞增多、血肿、组织出血、巨红细胞性贫血时降低。

触珠蛋白浓度正常，网织红细胞计数增加，说明红细胞的破坏发生于肝脏和脾脏，是由药物引起的溶血或红细胞发育不良导致的溶血。脾脏和肝脏识别到红细胞膜异常（药物包被红细胞膜或红细胞膜功能障碍），会破坏掉这些异常的红细胞，导致血管外溶血。此类型的溶血，血红蛋白不会释放入外周血中，触珠蛋白不与HB结合，因此血管外溶血不严重时，HAP浓度不会受影响。但血管外溶血比较严重时，HAP浓度也会下降，因网状内皮系统游离HB浓度太高而被转移至血浆中，与HAP结合后被清除，导致HAP浓度下降。

如果有贫血症状，但网织红细胞计数和触珠蛋白浓度正常，说明贫血不是由溶血引起的，而是其它红细胞产生障碍的问题所致，如再生障碍性贫血。

有以下临床指征的人群，需要检测触珠蛋白

ü疲劳，虚弱

ü脸色苍白，晕厥

ü心律加快，呼吸急促

ü黄疸

ü血红蛋白尿

ü红细胞计数减少，网织红细胞计数和乳酸脱氢酶水平增高也提示检查触珠蛋白。

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触珠蛋白（HAP）结果解读注意事项：

如触珠蛋白下降，但没有任何溶血性贫血的指征，那触珠蛋白的下降是由于肝脏未能产生足够的结合珠蛋白引起，和肝脏功能有密切关系。虽然触珠蛋白不是传统的用来诊断或监测肝脏疾病的指标，但其在肝脏疾病中的临床有用性亦越来越受到重视，HAP是诊断肝纤维化程度最有价值的血清生物学指标之一（FT公式）。急慢性肝炎及肝硬化的患者血清触珠蛋白浓度下降。

触珠蛋白又是一种急性期时相反应蛋白，在急性时相期它的浓度会在48小时内增加3倍。当机体处在应激状态，血液中的结合珠蛋白明显增多，如心肌梗塞、恶性肿瘤、炎症（比如溃疡性结肠炎）、创伤、急性风湿性疾病，心脏病，严重感染、过敏反应等病理状态时，其血清含量常有显著升高，并与严重程度和预后有关。

部分药物会降低血液中的触珠蛋白浓度，如异烟肼（结核药物），奎尼丁（抗心律不齐药物），链霉素和避孕药等。而雄激素和糖皮质激素则会使触珠蛋白浓度升高。

新生儿及6个月内的婴儿触珠蛋白的参考范围低于正常成人。

参考文献

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