邵宗鸿教授谈心得ldquo四招rd

?邵宗鸿

撰写

医院邵宗鸿

获得性再生障碍性贫血（aplasticanemia，AA）是血液系统的“大病”，属骨髓衰竭症。近一个世纪的研究表明，AA主要是患者自身T细胞过度激活、免疫失耐受、功能亢进，进而凋亡骨髓造血细胞所致。目前，免疫抑制治疗（immunosuppressivetherapy，IST）已成为国际公认的AA“扛鼎”治疗手段。所谓IST，即使用抗人胸腺细胞球蛋白（antithymocyteglobulin，ATG）、环孢素A（CyclosporinA，CsA）合并造血刺激因子。毋庸讳言，我国地广人多，尤其在相当长的时期处于社会发展初级阶段，医疗技术资源分布不均，不同地区“大病”诊疗水平差异较大，故推广、普及有关AA这类“大病”的先进诊疗理念，已成为相对发达地区医务工作者的一项重要任务。作为从事AA临床和基础研究近40年的“老大夫”，笔者就如何提高AA患者IST疗效谈些个人想法，供同道乃至患者参考。

严把AA诊断“关”

IST是“钥匙”，AA是“锁”，钥匙匹配锁的构造，即IST药理机制符合AA发病机制，“开锁效应”（疗效）才高。AA患者IST作用机制在于抑制患者T淋巴细胞，使之由亢进和失耐受状态恢复正常。因此，为这把“钥匙”配的“锁”必须是T细胞亢进导致的骨髓衰竭。

临床上，导致全血细胞减少和骨髓衰竭的病有多种，包括造血干细胞质异常性疾病（如先天性骨髓衰竭症、低增生骨髓增生异常综合征、低增生阵发性睡眠性血红蛋白尿症、意义未明克隆性血细胞减少等）、免疫性骨髓衰竭（AA和自身抗体引起的免疫相关性全血细胞减少症）和其他机制不明的全血细胞减少（急性造血功能停滞和意义未明血细胞减少）。所以，从众多骨髓衰竭性疾病中把AA鉴别出来，是提高IST疗效的第一步。要做到这点，必须严把AA诊断关。

AA患者多具以下特点：临床上有贫血、出血和感染症候群，无肝、脾、淋巴结肿大；周血不仅全血细胞减少，网织红细胞和中性粒细胞百分数尤低，淋巴细胞百分数明显增高；髂骨和胸骨骨髓粒、红、巨三系均增生减低，骨髓小粒空虚，非造血细胞增多，中性粒细胞碱性磷酸酶强阳性，无纤维化；T亚群倒置，Th1细胞增多，T抑制细胞增多，I型淋巴因子增多，体液免疫无异常表现；无克隆造血证据（包括低增生骨髓增生异常综合征和低增生阵发性睡眠性血红蛋白尿症等）。把有这些特征的病例“射”入AA之“门”，IST方能“匙到锁开”。正确诊断是正确治疗的基础，AA是由于T细胞“臣乱朝堂”，正确治疗就应该是IST“除君侧”。正确诊断也是正确认识疾病的前提，历史上许多对AA认识的“歧义”实源于AA诊断纯度不齐同。

正确应用免疫抑制剂

ATG依据制备源分三类：兔、猪和马。美国学者报道马ATG疗效明显优于其余两类，欧洲和中国学者未证实之。目前马ATG未进入中国市场，国人仅可用兔或猪ATG。

兔ATG用量为3～5mg/（kg·d），连用5d，剂量过低失败风险大，失败后二次应用ATG必须换“种属”。猪ATG用量为20～30mg/（kg·d），余同兔ATG。静脉输注ATG时必须严格掌控时间、滴速、预防过敏反应等。与ATG并用的免疫抑制剂是CsA，一般3～5mg/（kg·d），血药稳态后谷浓度最好达到骨髓移植预防移植物抗宿主病的浓度，应长疗程（血象正常后1年以上）巩固并提高ATG的免疫抑制作用。不能耐受CsA（肾功损害、齿龈增生、消化道不良反应等）者，可用瑞帕霉素替代，但要注意高脂血症和口腔溃疡等副作用。也有人用他克莫司（FK）代替CsA。免疫抑制剂应用期间需注意规范药物剂量和疗程、避免接触干扰因素（如疫苗接种和过敏原暴露）、预防感染并给予适当的支持治疗。

加强刺激造血治疗

若把免疫抑制剂清除AA患者骨髓内功能亢进的T细胞看作“清君侧”“除暴”，则生长刺激因子等促造血治疗可视为“扶君”“兴良”。这类药物包括粒细胞集落刺激因子、粒单核细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、促血小板生长因子、促血小板生长因子模拟剂和白介素-11，雄激素也属造血正调控因子。

近三十余年的临床实践表明，IST后序贯应用促造血治疗，可以明显加速AA患者衰竭骨髓向正常骨髓恢复，减少成分输血和感染，缩短粒细胞、红细胞和血小板恢复时间，加速免疫功能恢复，最终提高疗效。欧洲学者和我们的观察同时表明，促造血治疗并不增加AA后期“克隆性变”。既往有学者报道应用造血刺激因子与AA转白血病或其前期有关，实质上不能排除为“AA”误诊可能。诸类生长因子应用后血象恢复一般遵循“先长粒、再长红、后长板”（即先增长粒细胞，再增长红细胞，后增长血小板）的规律，切莫疗程不够中途停药。“长红、长板”期间，中性粒细胞最好用粒细胞集落刺激因子维持在正常上限左右，有利于减少感染和加速“全骨髓”恢复，切莫见正常就停药，粒细胞“跳水”会增加治疗失败风险。

粒单核细胞集落刺激因子不仅能促使粒细胞恢复，也对单核细胞恢复有利，故适用于合并黏膜溃疡者。雄激素除了增加造血细胞蛋白同化作用和红系细胞促红细胞生成素敏感性，也能减少女性患者宫血过多的发生。

重视支持“保驾”治疗

AA患者接受IST和应用生长因子后，骨髓由衰竭到正常的恢复过程尽管“个体化”，但多需数月。在此恢复过程中，感染、出血、贫血等病症的及时处理，即支持“保驾”治疗至关重要。

感染是AA的第一死因。重型AA患者最好在层流病房接受IST，一旦有突破性感染应合理“重拳出击”“降阶梯”“广覆盖”地应用抗生素，必要时输白膜支持。深部出血是威胁AA患者生命的第二病症，在自身巨核细胞造血未恢复之前，酌情输血小板可有效防治致命性出血；个别患者并发血小板无效输注，应及时检测并处理同种抗体或微血管病；肝炎相关AA可有肝源性凝血因子缺乏，应注意保肝和替代治疗。

重度贫血可影响AA患者多脏器功能，特别是有心肺疾病者，应合理输注红细胞，维持血红蛋白水平在80g/L以上。合理的躯体和心理医学关照（包括护理）也很重要。只有帮助AA患者“爬雪山”“过草地”，赢得骨髓造血恢复的时间，才有可能达到治疗成功的“目的地”。

从历史角度看，人类对AA的认识已取得很大进展，相当部分AA患者可获益于IST甚至达治愈。然而，生命科学是无限的，随着实验技术的不断更新和进步，AA一定会被更加清晰彻底地认知。近年，人们在研究快速制备ATG的体系，追踪诱发AA患者T细胞“瀑布激活”的“上游抗原”。未来，若能实现ATG“个体化”（针对AA患者自己T细胞的ATG）以便迅速高效控制激活的T细胞，同时清除激活T细胞的“上游抗原”进而缩短疗程，AA患者的境遇将会出现革命性变化。沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。攻克AA，医生和患者的明天会更好。

编辑：王丽

排版：刘凯

《中华医学信息导报》年17期第19版

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