遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血概要

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卢兴国许晓华董敖

正常红细胞代谢与生理功能的维持，有赖于葡萄糖无氧酵解途径提供ATP，以及磷酸己糖旁路生成的还原型辅酶II（nicotinamideadeninedinucleotide-reducedphosphate，NADPH）提供还原剂，这两个代谢途径由许多种类的酶促反应构成，任何原因引起ATP或NADPH等物质生成障碍的红细胞酶缺乏，都可以影响红细胞正常代谢，导致红细胞提前破坏。临床上，偶尔有获得性红细胞酶缺乏，如在血液肿瘤中可见丙酮酸激酶缺乏。但是，一般所述的红细胞酶缺乏症或红细胞酶病（erythrocyteenzymopathy）是指遗传性缺陷所致的溶血性疾病。

遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血是遗传性溶血性贫血较为常见的一个大类，其发生的溶血机制和形态学与遗传性红细胞膜缺陷性溶血性贫血不同。

一、定义

遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血，是参与红细胞代谢酶的基因突变导致酶活性减低和（或）酶性质改变引起的代谢障碍，如ATP产生减少导致细胞离子泵功能障碍、NADPH生成减少导致细胞氧化还原功能障碍、还原型辅酶I（nicotinamideadeninedinucleotide-reduced，NADH）生成减少导致血红蛋白氧化还原功能障碍，从而进一步引起红细胞自身损伤、变形能力减退而发生不同程度的溶血和临床表现，以及红细胞形态多无特征性改变的遗传性红细胞酶病。

二、红细胞代谢途径与红细胞酶

红细胞内有非常活跃的代谢机制提供能量，使离子可逆电子化学梯度流动，维持红细胞形态、血红蛋白铁还原状态、酶和血红蛋白中巯基的活性。参与红细胞代谢的酶很多，引起溶血的缺乏酶有20种左右，分布于三条代谢途径：糖酵解途径、磷酸己糖旁路（又称磷酸戊糖旁路）和核苷酸代谢途径。糖酵解途径、磷酸己糖旁路为糖代谢，其中糖酵解途径代谢酶缺乏集中了发生溶血的多种酶的异常（图14-1）。

图14-1红细胞糖酵解、磷酸己糖和谷胱甘肽代谢途径与相关酶

*示缺乏时可以发生的溶血；ATP为三磷酸腺苷；ADP为二磷酸腺苷；G-6-P为6-磷酸葡萄糖；F-6-P为6-磷酸果糖；FDP为1,6-二磷酸果糖；DHAP为磷酸二羟丙酮；G-3-P为3-磷酸甘油醛；Pi为磷酸；NAD为氧化型辅酶I；NADH为还原型辅酶I；1,3-BPG为1,3二磷酸甘油酸；2,3-BPG（2,3-DPG）为2,3-二磷酸甘油酸，由Rapoport-Luebering旁路生成；3-PG为3-磷酸甘油酸；2-PG为2-磷酸甘油酸；PEP为磷酸酰醇丙酮酸；AMP为一磷酸腺苷；6-PG为6-磷酸葡萄糖酸（在磷酸己糖旁路代谢中，G-6-P经G-6-PD作用生成6-PG，经6-PG脱氢酶作用再转化为R-5-P）；R-5-P为5-磷酸核（酮）糖；NADP为氧化型辅酶II；NADPH为还原型辅酶II；GSH为还原型谷胱甘肽；GSSG为氧化型谷胱甘肽

三、无氧糖酵解途径与发生溶血的酶

无氧糖酵解途径（embdenmeyerhofpathway，EMP）是红细胞获取能量（ATP）的惟一途径，也是红细胞内主要的糖代谢途径，约95%的葡萄糖经此条途径代谢，以维持红细胞的正常生理功能。糖酵解途径还产生还原型辅酶I（NADH）和2,3-二磷酸甘油酸，也是维持红细胞生理功能的重要产物。参与这一途径的至少有十二种代谢酶，许多种酶缺乏可以通过代谢机制的丧失而发生溶血。这些缺乏的酶包括己糖激酶（hexokinase，HK）、葡萄糖磷酸异构酶（glucosephosphateisomerase，GPI）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）、磷酸果糖醛缩酶（phospofructaldolase，PFA）、磷酸丙糖异构酶（triosephosphareisomerase，TPI）、3-磷酸甘油醛脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，G-3-PD）、磷酸甘油酸激酶（phosphoglycerokinase，PGK）、烯醇化酶（enolase，ENO）、丙酮酸激酶（pyruvatekinase，PK）和乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）等（图14-1）。此外，二磷酸甘油酸变位酶（diphosphoglyceratemutase，DPGM）缺乏可以发生红细胞增多。

（一）己糖激酶（HK）

红细胞HK催化ATP使葡萄糖磷酸化（6-磷酸葡萄糖），不论是无氧糖酵解还是磷酸己糖旁路，葡萄糖磷酸化都是利用葡萄糖的第一步。红细胞HK还能磷酸化甘露糖或果糖，但不能磷酸化半乳糖。HK缺乏导致红细胞葡萄糖利用障碍，ATP产生减少和2，3-DPG减少。HK的编码基因位于10q22。网织红细胞HK活性比成熟红细胞高，网织红细胞明显增多时可以掩盖红细胞酶活性的缺乏程度。HK缺乏为常染色体隐性遗传，其纯合子患者是遗传性非球形红细胞溶血性贫血中的病因之一，但属少见类型，红细胞形态变化不显著。一半患者伴有其他器官的先天性缺陷。其杂合子患者一般无症状。

（二）磷酸葡萄糖异构酶（GPI）

GPI即6-磷酸葡萄糖异构酶，是催化6-磷酸葡萄糖（G-6-P）与6-磷酸果糖（F-6-P）相互转化的酶（糖酵解代谢途径的第二步）。PGI缺乏时细胞内6-磷酸葡萄糖堆积，ATP和2,3-DPG产量减少。PGI的编码基因位于19q13.1，GPI缺乏为常染色体隐性遗传，其纯合子患者是遗传性非球形红细胞溶血性贫血的病因之一，发病率仅低于G-6-PD缺乏症和PK缺乏症，与嘧啶5-核苷酸酶（pyrimidine5-nucleotidase，P5-N）缺乏症基本相等，在红细胞酶缺乏症中位居第三。红细胞形态变化不显著，可同时有神经系统异常。其杂合子患者一般无症状。

（三）磷酸果糖激酶（PFK）

在ATP参与下使F-6-P转化为1，6-二磷酸果糖，即FDP。PFK缺乏可以发生轻度溶血性贫血和VII型糖原聚积病，属于多系统疾病。

（四）磷酸果糖醛缩酶（PFA）

PFA可逆性地将FDP切割为两个丙糖。FDP分子的前半部分成为磷酸二羟丙酮（Dihydroxyacetonephosphate，DHAP），后半部分成为3-磷酸甘油醛（G-3-P）。PFA与红细胞寿命明显有关。PFA缺乏是遗传性非球形红细胞溶血性贫血中十分少见的一种类型，还有其他系统病变，属于多系统疾病。

（五）磷酸丙糖异构酶（TPI）

TPI是红细胞无氧糖酵解代谢中活性最高的一种酶，促使DHAP与G-3-P之间的相互转化反应。红细胞TPI活性不随红细胞衰老而变化。遗传性TPI缺乏有严重的神经肌肉障碍和严重的非球形红细胞溶血性贫血，是红细胞酶病中预后最差的一种，患者在5~6岁时大多因心肺衰竭而死亡。

（六）3-磷酸甘油醛脱氢酶（G-3-PD）

G-3-PD具有氧化和磷酸化G-3-P的双重功能，使G-3-P转化为1,3-BPG，又使NAD还原为NADH。G-3-PD与红细胞膜紧密连接，并与氧合血红蛋白相互作用。遗传性G-3-PD缺乏是一种很少见的类型，可以发生溶血。

（七）磷酸甘油酸激酶（PGK）

PGK可以催化1,3-BPG分子的1碳高能磷酸键生成ATP，但这个反应是可逆的，可以通过Rapoport-Luebering旁路分流（图14-1）。PGK缺乏是遗传性非球形红细胞性溶血性贫血的少见病因，但常伴有神经肌肉异常。

（八）烯醇化酶（ENO）

ENO在糖酵解中维持2-PG与磷酸烯醇丙酮酸（PEP）之间的平衡。该酶的缺乏除了引起可能的溶血外，还与许多其他疾病有关，如转移性肿瘤、自身免疫性疾病、缺血和细菌感染。

（九）丙酮酸激酶（PK）

PK是一种变构酶，水解磷酸烯醇丙酮酸磷酸基转移至ADP，生成ATP和丙酮酸。PK缺乏是红细胞糖无氧酵解途径发生的遗传性非球形红细胞性溶血性贫血中最常见的病因。PK缺乏导致其前代谢产物积聚，尤其是红细胞内2,3-BPG含量增高，这一产物可以使红细胞在组织中释放更多的氧，使患者的慢性贫血症状（可以不明显）与下降的血红蛋白浓度可以不相平行。

（十）乳酸脱氢酶（LDH）

LDH催化从丙酮酸通过NADH到乳酸的可逆还原反应，是EMP的最后代谢步骤（图14-1）。LDH由H型（心脏）和M型（肌肉）亚单位组成。红细胞中LDH主要是LDH-H，遗传性LDH-H缺乏有过一例溶血报道，但通常无任何临床表现。

（十一）二磷酸甘油酸变位酶（DPGM）

红细胞中同一蛋白具有DPGM和二磷酸甘油酸磷酸酶的双重活性（图14-1），能调节红细胞内2,3-BPG的浓度。DPGM缺乏可以引起红细胞2,3-BPG显著减低，氧离曲线左移，导致红细胞增多。在代谢中维持3-磷酸甘油酸（3-BPG）与2-磷酸甘油酸（2-BPG）平衡的（单）磷酸甘油酸变位酶缺乏的临床表现仍不明确。

四、磷酸己糖旁路与发生溶血的酶

葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖后，约有10%通过磷酸己糖旁路（hexosemonophosphatepathway，HMP）进行代谢。在这个过程中，6-磷酸葡萄糖在位置1被氧化，产生二氧化碳，其主要功能是产生还原型辅酶II（NADPH）和谷胱甘肽，为红细胞提供正常代谢所需要的还原物，以清除机体代谢中所产生的毒性氧化产物（如超氧化物阴离子、过氧化氢、羟基）以及进入体内的某些药物，防止血红蛋白及红细胞膜中的巯基被氧化（图14-1和第一章图1-8）。

红细胞HMP代谢与完整的HMP不同，有八种酶参与反应，分别为6-磷酸葡萄糖脱氢酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase，G-6-PD）、6-磷酸葡萄糖酸内酯酶（6-phosphogluconolactonehydrolase）、6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6-phosphogluconatedehydrogenase，6-PGD）、核糖磷酸异构酶（ribosephosphateisomerase，RPI）、核酮糖-磷酸表异构酶（ribulose-phosphateepimerase）、转糖醇酶（transketolase）、转醛醇酶（trnasaldolase）和L-六烃季铵烟酸脱氢酶（L-hexonatedehydrogenase）。

这些酶中，因缺乏而发生溶血性贫血的只有G-6-PD缺乏。G-6-PD是研究最广泛的红细胞酶，它在代谢途径中，催化6-磷酸葡萄糖（G-6-P）为6-磷酸葡萄糖酸内酯，后者又很快被水解为6-磷酸葡萄糖酸，是磷酸己糖旁路代谢的第一步。在此过程中，NADP被还原为NADPH。G-6-PD的编码基因位于Xq28，在网织红细胞中的活性比成熟红细胞为高，尤其在G-6-PD突变体。G-6-PD缺乏是红细胞酶缺乏性溶血性贫血中最常见者。

另外，非常少见的6-PGD缺乏，可能有轻度溶血发生。6-PGD在代谢途径中，催化磷酸葡萄糖氧化成5-磷酸核（酮）糖和二氧化碳，同时还原NADP为NADPH。

五、谷胱甘肽代谢与发生溶血的酶

谷胱甘肽代谢途径的功能是保证GSH的生成。GSH对维持红细胞巯基和红细胞膜的稳定性有重要作用。谷胱甘肽是一种三肽，是红细胞由氨基酸代谢中的半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸所合成，其中有两种酶参与谷胱甘肽代谢并与NADPH偶联（图14-1）。第一步由γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶催化：谷氨酸+半胱氨酸+ATP→γ-谷氨酰半胱氨酸+ADP+Pi；第二步由谷胱甘肽合成酶催化：γ-谷氨酰半胱氨酸+甘氨酸+ATP→GSH+ADP+Pi。

在谷胱甘肽代谢途径中，有五种酶缺乏可以发生溶血，分别是谷胱甘肽还原酶（glutathionereductase，GR）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathioneperoxidase，GSHpx）、谷胱甘肽合成酶（glutathionensynthetase，GSHsyn）、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-glutamylcysteinesynthelase，γ-GCS）和谷胱甘肽-S-转移酶（glutathione-s-transferase，G-S-T）。

（一）γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）

γ-GCS是谷胱甘肽生物合成的限速酶。溶血性贫血与此酶的低活性和正常的谷胱甘肽合成酶水平相关。这些罕见患者表现为终身贫血史，间歇性黄疸和成年脊髓小脑退化。

（二）谷胱甘肽过氧化物酶（GSHpx）

GSHpx是清除红细胞内过氧化氢的主要承担者。此酶生成依赖于充足营养水平的硒。GSH-px活性中度缺陷可导致变性珠蛋白小体（Heinz小体）形成和婴儿非球形红细胞溶血性贫血。与G-6-PD缺乏症一样，在这些患者中应避免使用氧化剂。

（三）谷胱甘肽还原酶（GR）

GR是还原氧化型谷胱甘肽的酶（NADPH为供氢体）。GR减少与红细胞内GSH减少有关，可以导致药物诱发的溶血敏感性增加。膳食补充核黄素可以增加谷胱甘肽还原酶活性，而且有一亚型的病患对膳食补充核黄素反应良好。一些谷胱甘肽还原酶缺乏病例，编码谷胱甘肽还原酶基因第个碱基对缺失，活性则不能为补充核黄素所恢复。

（四）谷胱甘肽合成酶（GSHsyn）

GSHsyn缺乏也与红细胞内GSH降低有关，发生与G-6-PD缺乏机制相同的轻度溶血。GSHsyn缺乏是由于谷胱甘肽合成酶基因突变所致的常染色体隐性遗传病，导致红细胞谷胱甘肽低水平。这种疾病的特点是尿液中代谢产物羟脯氨酸积累，出现溶血、代谢性酸中毒和智力退化临床三联征。治疗包括维生素C、维生素E、碳酸氢盐和避免氧化药物。GSHsyn和γ-GCS缺乏者对氧化性药物和感染诱发的溶血敏感。

（五）谷胱甘肽-S-转移酶（G-S-T）

红细胞中的G-S-T可以催化GSH和多种生物异源性物质形成的硫醚键，能与血红素可逆性结合。此酶严重缺乏时可以发生溶血性贫血，但因果关系尚不明确。

六、核苷酸代谢与发生溶血的酶

红细胞在成熟过程中，网织红细胞中的RNA被核糖核酸酶降解为各种核苷酸。这些核苷酸绝大多数为可以利用的腺嘌呤核苷酸，其中ATP占85%~90%，ADP占10%~15%，AMP占1%~3%；另有3%~4%的嘧啶核苷酸不能被红细胞利用，也不能透过红细胞膜，需要经过嘧啶5-核苷酸脱磷酸成为嘧啶核苷后，才能被排出红细胞，以维持红细胞的正常通透性和可塑性。参与红细胞核苷酸代谢的红细胞酶中，两种酶的缺乏，P5-N和腺苷酸激酶（adenylatekinase，AK）缺乏可以导致溶血性贫血；一种酶的活性增高，即腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase，AD）则为活性增高引起溶血。

（一）嘧啶5-核苷酸酶（P5-N）

P5-N又称尿苷5-磷酸水解酶，是较常见的常染色体隐性遗传性溶血性贫血相关酶，基因位于7p15-14。其纯合子患者大多有表现为轻度至中度贫血，一部分为重度贫血，溶血急性发作时可有腹痛。生化缺陷使一磷酸嘧啶核苷脱磷酸反应减低，导致高浓度的嘧啶核苷酸积累（铅中毒时嗜碱性点彩红细胞增多的机制也类似），由此产生显著的红细胞嗜碱性点彩（2%~12%）血象为特征的溶血性贫血。可用测定下降的核苷酸OD:OD比值和酶活力来确诊。疾病严重程度不定，但患者通常终身溶血并有后遗症。

（二）腺苷脱氨酶（ADA）

ADA是一种嘌呤分解代谢酶，将环腺苷酸转化为肌苷。ADA缺陷导致遗传性重症联合免疫缺陷。与此相反，ADA升高是红细胞酶病中唯一能发生的慢性溶血性贫血。网织红细胞内ADAmRNA翻译增加引起ADA增加。

（三）腺苷酸激酶（AK）

AK又称ATP-AMP磷酸转移酶。AK缺乏症很少见，为常染色体隐性遗传，大多数有中度至重度贫血，部分有新生儿黄疸，部分患者血片中可见少量椭圆形红细胞、球形细胞、口形细胞和裂细胞。除了溶血性贫血外，还有智力障碍和运动障碍。

七、遗传特征

绝大多数红细胞酶缺乏都是遗传的。大多数红细胞酶缺乏的遗传方式是常染色体隐性遗传，但红细胞酶缺乏的最常见的类型——G-6-PD缺乏症却为X染色体连锁遗传。

急性和慢性溶血的临床表现还可以被共遗传的红细胞其他缺陷所修饰。如GPI与G-6-PD缺乏、PK与G-6-PD缺乏、PK与带3蛋白缺乏、PK缺乏与α地中海性贫血等共患。

八、遗传性非球形细胞性溶血性贫血

遗传性红细胞酶缺乏所致的慢性溶血性贫血因无球形细胞或无明显的红细胞形态异常，故在早中期的临床研究中，与遗传性球形细胞增多症（遗传性球形细胞性溶血性贫血）相对，取名遗传性非球形细胞性溶血性贫血（hereditarynonspherocytichemolyticanemia，HNSHA），亦即先天性非球形细胞性溶血性贫血（congenitalnonspherocytichemolyticanemia，CNSHA）作为遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血的同义名。

现在，HNSHA被定义为遗传性非球形细胞增多症或无明显红细胞形态异常以及在无应激条件下发生的慢性溶血性贫血，见于G-6-PD缺乏（1/3的HNSHA由G-6-PD缺乏引起）及其他各种红细胞酶（最常见的有丙酮酸激酶，少见的有葡萄糖磷酸异构酶、磷酸丙糖异构酶和嘧啶5-核苷酸酶等）所致的溶血性贫血，红细胞渗透脆性试验正常，血片中无球形细胞，但不包括其他无球形细胞的遗传性椭圆形红细胞增多症（hereditaryelliptocytosis，HE）、遗传性口形红细胞增多症（hereditarystomatocytosis，HST）、热异形性红细胞增多症和地中海性贫血。慢性溶血的HNSHA分I型和II型。HNSHAI型为磷酸己糖旁路导代谢中的红细胞酶缺乏，以G-6-PD缺乏为代表，如红细胞G-6-PD缺乏症在无诱因下发生的慢性溶血者即属于HNSHAI型，有诱因加重G-6-PD缺乏症溶血者为I型变异型，但G-6-PD缺乏症的其他病例大多为急性溶血；HNSHAII型为无氧糖酵解代谢中的红细胞酶缺乏，以PK缺乏症为代表，其他相对多见的有葡萄糖磷酸异构酶、磷酸丙糖异构酶。

表现为慢性溶血的大多数HNSHA患者，都有一般的症状和体征，但在个体和酶缺乏的类型间贫血差异很大，也可以由于造血代偿而无贫血。同其他慢性溶血一样，HNSHA常见黄疸、脾肿大和胆结石，也可见踝部溃疡。有些患者因红细胞酶缺乏的特殊性，而有血液系统以外的临床特征（见后述）。

九、临床特征

在众多的红细胞酶缺乏症中，临床表现为溶血性贫血的不多。红细胞酶缺陷相关溶血中，最常见的是阻止红细胞氧化损伤或红细胞中的ATP生成酶的缺失者，而G-6-PD缺乏症则是红细胞酶缺乏症中最常见者，它广泛分布世界各地和各民族；其次是PK缺乏症、P5-N缺乏症和GPI缺乏症；其他的都很少见或罕见。发生溶血性贫血者，也可以有其他血液系统的表现和血液系统外的异常。

（一）新生儿高胆红素血症

G-6-PD缺乏症、PK缺乏症、GPI缺乏症、P5-N缺乏症、HK缺乏症、TPI缺乏症、G-3-PD缺乏症、DPGM缺乏症、PGK缺乏症、AK缺乏症、GSHpx缺乏症等红细胞酶缺乏症都可以表现新生儿高胆红素血症。

（二）先天性非球形红细胞溶血性贫血

G-6-PD缺乏症、PK缺乏症、P5-N缺乏症、GPI缺乏症、HK缺乏症、PFK缺乏症、PFA缺乏症、TPI缺乏症、PGK缺乏症、G3PD缺乏症、6PGD缺乏症、GSHpx缺乏症、γ-GCS缺乏症、GSHsyn缺乏症、AK缺乏症、AD缺乏症、GST缺乏症等，红细胞酶缺乏症都可以表现先天性非球形细胞溶血性贫血。

（三）药物相关溶血性贫血

G-6-PD缺乏症、GPI缺乏症、ENO缺乏症、6-PGD缺乏症、GSHpx缺乏症、γ-GCS缺乏症、GSHsyn缺乏症、GR缺乏症和G-3-PD缺乏症等红细胞酶缺乏症都可以在服用相关药物后发生氧化性溶血性贫血。

（四）感染诱发溶血

G-6-PD缺乏症、GPI缺乏症、PFA缺乏症和G-3-PD缺乏症等红细胞内缺乏症都可以表现为感染诱发的溶血和贫血。

（五）其他血液系统表现

一些红细胞酶缺乏症，除了溶血性贫血外，还有其他血液异常。如HK缺乏症、GPI缺乏症和GR缺乏症等常合并全血细胞减少；G-3-PD缺乏症、GSHpx缺乏症和PK缺乏症等可以合并血小板无力症。

（六）血液系统外的异常

红细胞酶缺乏症的其他症状中，最常见的是神经系统表现，其次为代谢障碍，少数有肾脏、皮肤、骨骼、心脏和眼的症状。如HK缺乏症的智力低下、代谢障碍、骨骼皮肤异常和胆石症；AD缺乏症表现为严重的联合免疫缺陷；GRHsyn缺乏症、PTI缺乏症和PGK缺乏症，也可以表现为全身症状，如神经系统和其他系统缺陷可以成为临床综合征的重要组成。概述红细胞酶缺乏症的临床特征、遗传方式、红细胞形态和切脾反应见表14-1。

表14-1有血液异常的遗传性红细胞酶缺乏症

缺乏酶

临床特征

遗传方式

红细胞形态

切脾反应

己糖激酶（HK）

HNSHA

AR

变化不明显

一部分有效

葡萄糖磷酸异构酶（GPI）

HNSHA和神经系统异常

AR

变化不明显

部分有效

磷酸果糖激酶（PFK）

HNSHA和（或）糖原贮积病，

轻度贫血

AR

变化不明显

无效

磷酸果糖醛缩酶（PFA）

HNSHA，中度贫血，部分伴有

肌病或精神迟疑、智力低下

AR

变化不明显

不明

磷酸丙糖异构酶（TPI）

HNSHA和严重神经肌肉病

AR

变化不明显

磷酸甘油酸激酶（PGK）

HNSHA，肌红蛋白尿、行为障碍

SL

变化不明显

一部分有效

二磷酸甘油酸变位酶

（DPGM）

红细胞增多

AR

变化不明显

丙酮酸激酶（PK）

HNSHA

AR

常不明显，

偶有棘形细胞

一部分有效

6-磷酸葡萄糖脱氢酶

（G-6-PD）

HNSHA，药物或感染诱发溶血和

蚕豆病

SL

常不明显，少

见咬细胞

少数有效

谷胱甘肽还原酶（GR）

药物诱发溶血性贫血和蚕豆病

AR

常不明显

不明

γ谷氨酰半胱氨酸合

成酶（γ-GCS）

HNSHA，药物或感染诱发溶血，

伴有进行性神经系统异常

AR

变化不明显

不明

谷胱甘肽合成酶（GSHsyn）

HNSHA，药物或感染诱发溶血，

多为轻中度贫血；一部分临床表

现严重，并伴有神经系统异常

和5-羟脯氨酸尿

AR

常不明显

无效

嘧啶5-核苷酸（P5-N）

HNSHA，多为轻中度贫血，一些

患者伴有精神迟疑

AR

嗜碱性点彩红

细胞明显增多

无效

腺苷酸激酶（AK）

HNSHA，多为中重度贫血

AR

变化不明显

腺苷脱氨酶（ADA）*

HNSHA

AD

变化不明显

高铁血红蛋白还原酶（

NADH-细胞色素5b还原酶）

高铁血红蛋白血症，部分患者有

精神迟疑

AR

变化不明显

烯化醇酶（ENO）

HNSHA？

AD？

变化不明显

谷胱甘肽氧化酶（GSHpx）

HNSHA

AR或AD

变化不明显

谷胱甘肽-s-转移酶

（G-S-T）

HNSHA

？

变化不明显

*为惟一红细胞酶活性明显增高和AD所致红细胞ATP耗尽而发生的溶血性贫血；AR为常染色体隐性遗传；AD为常染色体显性遗传；SL为性连锁；HNSHA为遗传性非球形细胞性溶血性贫血，表现为慢性溶血的一般症状和体征。临床上最常见的四种红细胞酶缺乏症依次是G-6-PD缺乏症、PK缺乏症、GPI缺乏症和P5-N缺乏症

十、实验室特点

（一）一般血液学

遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血的一般血液学检查的特点是不同程度的贫血和网织红细胞增高。贫血程度虽为不一，但红细胞形态多为正常。少数红细胞异常，如G-6-PD缺乏的变性珠蛋白小体、ENO缺乏症的变性珠蛋白小体、球形红细胞和破碎红细胞，P5-N缺乏症的嗜碱性点彩红细胞（但在EDTA抗凝的血液标本中不明显）等。红细胞渗透脆性试验正常。

（二）溶血

溶血发作时，网红细胞增高、间接胆红素增高、血浆游离血红蛋白增高、乳酸脱氢酶增高，骨髓代偿性造血等。

（三）红细胞酶活性

红细胞酶活性检查是确诊的主要项目，有过筛和定量检查两大类确立红细胞酶活性是否降低。前者作为初步选筛有无红细胞酶缺乏的依据，具有简便、快速等优点。大多数红细胞酶的定量检查是通过NADPH在紫外分光光度计下的氧化或还原率进行测算的（表14-2），但需要注意红细胞成熟程度对检验的影响，如HK、PK、G-6-PD和P5-N等均与红细胞的成熟性明显相关，在网织红细胞中这些酶活性高，衰老红细胞这些酶活性减低。因此，网织红细胞增高明显时可以影响相关酶活性的缺乏或其程度。还有一些酶表现为酶性质的改变，而不一定出现酶活性的减低。此外，用分子检查红细胞酶缺乏，正在成为诊断的新方法。

表14-2红细胞酶活性的参考值

酶种类

37℃活性IU/gHb（x-±s）

己糖激酶

1.78±0.39

6-磷酸葡糖糖脱氢酶

8.34±1.59

葡糖糖磷酸异构酶

60.8±11.0

二磷酸甘油酸变位酶

4.78±0.65

二磷酸果糖醛缩酶

3.19±0.86

磷酸甘油醛脱氢酶

.0±41.9

磷酸甘油酸变位酶

37.71±5.56

磷酸果糖激酶

11.01±2.33

葡糖糖磷酸变位酶

5.50±0.62

磷酸甘油酸酯激酶

.0±36.1

丙酮酸激酶

15.00±1.99

6-磷酸葡糖糖酸脱氢酶

8.78±0.78

磷酸核糖异构酶

磷酸丙糖异构酶

±

烯醇化酶

5.39±0.83

乳酸脱氢酶

.0±26.5

腺苷酸激酶

.0±29.3

不伴黄素腺嘌呤二核苷酸谷胱甘肽还原酶

7.18±1.09

伴黄素腺嘌呤二核苷酸谷胱甘肽还原酶

10.40±1.50

谷胱甘肽过氧化物酶

30.82±4.65

γ谷氨酰半胱氨酸合成酶

1.05±0.19

谷胱甘肽合成酶

0.34±0.06

谷胱甘肽-S-转移酶

6.66±1.81

高铁血红蛋白还原酶

19.20±3.85（30℃）

过氧化氢酶

±

嘧啶5-核苷酸

0.14±0.02

（四）红细胞糖代谢中间产物

一般，一种红细胞代谢酶的缺乏会引起前期物质的蓄积和后期代谢产物的减少。如PK缺乏症，红细胞烯醇式丙酮酸（PEP）、2-磷酸甘油酸（2-PG）、3-磷酸甘油酸（3-PG）和2，3-二磷酸甘油酸（2，3-DPG）明显增高而ATP减低，尤其是2，3-DPG与ATP的比值明显增高，对PK缺乏症的诊断有参考意义；HK缺乏症、PFK缺乏症和GPI缺乏症，其后的代谢产物2，3-DPG减少，DPGM缺乏症则显著减低。

十一、诊断

溶血证据明确，排除常见原因而有以下所见的一项或一项以上者，需要考虑遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血：①严重的新生儿高胆红素血症病史；②不明原因的药物相关溶血史；③不明原因的HNSHA（CNSHA）；④有红细胞酶病的其他临床所见。最后确定诊断，需要红细胞酶活性检查，一些红细胞酶的参考值见表14-2，首先针对最常见的酶缺乏展开检查，如G-6-PD和PK。此外，遗传咨询也是需要的，但其获取的有益信息可以不如红细胞膜缺陷性溶血性贫血为显著。

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