抗菌型漱口液增加院内死亡风险的相关假设回

翻译：陈明月编辑：顾乔

摘要

有Meta分析和一些大型队列研究认为抗菌型漱口液会增加住院患者死亡率。但由于缺乏明确的致病机理解释该观点,抗菌型漱口药的使用没有受到禁止或限制。对此,本文提出假说——抗菌漱口水对一氧化氮(NO)稳态的影响可能与观察到的死亡风险增加有关。NO参与多个生理过程，其生物利用度的降低和病理状态的发生或恶化有关，如动脉粥样硬化、糖尿病和脓毒症。口腔兼性厌氧菌能将硝酸盐还原成亚硝酸盐，是唾液-肠内硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径所必需的。硝酸盐来源于饮食或是通过唾液腺从循环吸收获取,再经唾液排出。由于抗菌型漱口液清除口腔菌群，生成NO的途径被消除，从而引起因NO缺乏所导致的并发症，如缺血性心脏病或脓毒症。

引言

口腔护理是维持和改善口腔卫生的关键。口腔卫生不良会增加呼吸道乃至全身并发症的发生风险。因此,医院医院内得到广泛使用。在ICU,含氯已定漱口液(洗必泰)医院获得或呼吸机相关性肺炎，但实际这方面缺乏有利证据支持。由于漱口液预期的临床益处，且无明显不良后果，洗必泰在ICU中仍被广泛用于口腔护理。

问题概述：氯己定口腔护理有害吗?

近年来有研究对氯已定用于口腔护理的安全性提出质疑。年一项纳入12例随机对照试验包含例ICU病例的Meta分析显示,氯已定有增加ICU患者死亡风险可能。年,有一项单中心回顾性研究报告显示氯已定增加机械通气患者的病死率。在缺乏氯已定安全性数据的情况下,国际ERS/ESICM/ESCMID/ALAT指南仍推荐氯已定用于呼吸机相关性肺炎的口腔护理。年一项大队列研究表明,使用氯已定的患者群体有不同程度的氯已定暴露,不论是低剂量的氯已定暴露(累计剂量≤mg,相当于一瓶漱口液量)还是高剂量暴露(mg)均与死亡率相关。近期,有多中心队列研究认为使用氯已定进行口腔护理是死亡的独立危险因素。

氯已定漱口液增加死亡风险的原因目前仍没有得到合理的解释。偶有氯已定致过敏的报道,口腔黏膜暴露于氯已定可致过敏性休克,但发生率低。此外,漱口液中高浓度的氯已定与口腔黏膜溃疡有关。有研究者对院内使用氯已定护理口腔的患者进行随机对照试验,结果指出氯已定导致口腔黏膜炎可能是造成致死的病理机制之一。但该研究对病重患者使用更高浓度的氯已定,以引发黏膜炎,这种分析可能存在偏倚。有研究推测,插管患者可能会吸入微量氯已定至深部气道,从而会引发肺部并发症。该假说是基于大鼠的实验数据结果推测的。实验显示大鼠在大量灌注洗必泰后出现肺毒性。并有病例报道指出一位老年人在误服一瓶漱口液后因呕吐误吸,最终导致致命性的急性呼吸窘迫综合征。但是有两种因素看似可推翻气道微吸入假说。首先,上述两项研究均说明了肺组织中氯已定的暴露量,都远远超过微量吸入的假定量。其次,我们观察到实际上在未插管患者中,氯已定与死亡的关联更为密切。不过,不能排除未插管的吞咽障碍患者(如脑卒中)存在大量吸入氯已定以致肺部并发症的可能。

对此我们提出了一种假说:一氧化氮(NO)的生物利用度不足是导致抗菌型漱口液增加死亡率的原因。NO在生理学的多个方面起着关键的作用。然而,抗菌型漱口液破坏口腔微生物群,削弱硝酸盐-亚硝酸盐-NO通路,导致NO生物利用缺陷。

唾液-肠内硝酸盐-亚硝酸盐-NO通路

NO是一种高活性自由基,可通过经典的NO合成酶依赖途径产生,或者通过非酶依赖的唾液-肠途径产生。NO合成酶依赖途径通过L-精氨酸、O2和一些辅助因子产生NO,由于该途径需要氧气,因此在局部缺氧的情况下该产生机制会受到损害。在缺氧期间,非酶依赖产生途径得到加强,确保NO生物利用度。含氧血红蛋白迅速将NO氧化为硝酸盐和亚硝酸盐。硝酸盐被唾液腺吸收后,就从唾液中分泌。此外硝酸盐也可以从饮食中获得。在口腔中,存在舌后隐窝的兼性厌氧菌将硝酸盐部分还原成亚硝酸盐。亚硝酸盐和剩下的硝酸盐会被胃吸收。在胃酸环境中,亚硝酸盐还原成NO。随后,硝酸盐和剩下的亚硝酸盐再进入肠道被吸收。亚硝酸盐在循环中可以通过酶和非酶依赖的复杂途径继续还原成NO,而硝酸盐则进入唾液循环。NO的产生主要是通过唾液腺对循环中硝酸盐的吸收和唾液中硝酸盐的排泄,然后在口腔环境中将硝酸盐还原成亚硝酸盐。硝酸盐的摄入和口腔细菌对硝酸盐的活性可以提前预防NO缺乏相关的疾病。因此,唾液-肠硝酸盐-亚硝酸盐-NO通路调节NO稳态,表明口腔菌群和宿主之间存在共生关系。

NO在生物过程中的作用

几乎在所有的器官和组织中,NO都参与了广泛的生理过程。NO作用包括维持血管张力和通透性、抑制血小板聚集和白细胞黏附、保护抗氧化剂、神经传递和线粒体呼吸。在NO依赖于酶的生成过程中,NO合成酶有三种亚型,分别在不同细胞中表达。神经元NO合成酶在中枢和外周神经元信号传导中起重要作用。诱导型NO合成酶是免疫激活和炎症反应的关键介质。其在细菌产物和细胞因子作用下,由巨噬细胞释放,可防御病毒和细菌的入侵。但过量的诱导型NO合成酶对机体有害。比如,在脓毒症中过量的NO浓度与肌肉萎缩综合征、急性肾损伤、肺动脉高压、肝脏促凋亡作用和不利的血流动力学后果有关。内皮型NO合成酶调节血管张力,维持内皮细胞的完整性,生成NO有直接的血管扩张作用。多项动物实验和临床研究表明,通过补充硝酸盐促进唾液-肠硝酸盐-亚硝酸盐-NO通路后对机体能产生积极影响,包括降低血压,心肌缺血-再灌注损伤后保护细胞,逆转老年人血管功能障碍,恢复NO稳态保护心脏,增加慢性缺血后的血管生成,以及改善蛛网膜下腔出血的脑血管痉挛。值得注意的是,他汀类药物降低血压、改善血管生成以及对心衰患者的益处,就是通过多种机制和途径增加内皮型NO合成酶的表达和功能实现的。同型半胱氨酸诱导的内皮功能障碍是心血管疾病的一个已知危险因素,有研究证明该诱导作用可通过增强内皮型NO合成酶来逆转。在肾脏微循环中,NO调节血管张力和肾小管功能。此外,胃内经非酶依赖途径生成的NO可帮助机体抵抗经口侵入的微生物病原体。唾液中亚硝酸盐的存在可以改善黏膜组织灌注和黏膜厚度,对胃黏膜的完整性有积极作用。

抗菌型漱口液对NO稳态的影响

多个方面都证实了口腔细菌还原硝酸盐的能力。第一,在无菌大鼠中观察到硝酸盐还原的缺失。第二,抗生素治疗后引起细菌数量减少和唾液中硝酸盐还原的减少。这一定程度上导致了抗生素治疗后沙门氏胃肠炎或口腔念珠菌病的发生。第三,一系列关于抗菌型漱口液的试验表明,硝酸盐还原减少会导致血压升高。0.12%的氯已定抗菌漱口液可破坏高达94%的口腔细菌,将硝酸盐还原的比例降低85%。本文系统总结了五篇人类交叉研究和三篇动物对照实验,评价抗菌型漱口液对血压和唾液-肠硝酸盐-亚硝酸盐-NO通路的影响。其中的两项动物研究和所有的人类研究报告表明抗菌型漱口液至少对其中之一(血压或硝酸盐/亚硝酸盐水平)存在有害影响。两项人类研究结果发现在无硝酸盐摄取情况下,收缩压有升高(3.5mmHg和2mmHg)。另有研究表明使用0.12%氯已定进行每日两次的漱口,持续一周后,健康受试者的血压显著升高。限制漱口液使用后能改善口腔细菌还原硝酸盐的能力。最终有研究者证明,氯已定漱口液使用1周会导致健康受试者的唾液微生物群发生重大变化,使得环境酸性度增加,亚硝酸盐利用率降低和收缩压升高。

流行病学研究也发现抗菌型漱口液的使用与心血管健康之间存在关联。有研究表明在中年(40-65岁)超重或肥胖群体中,有12%发展成高血压。其中频繁使用抗菌型漱口液(每日至少两次)的个体发生高血压的风险高于不经常使用和不使用漱口液者。研究同样发现,前者比不经常使用漱口水和不使用漱口水者罹患糖尿前期/糖尿病的风险更高。

（未完待续）